Caractérisation des GASP, une nouvelle famille de protéines impliquées dans le trafic intracellulaire des récepteurs couplés aux protéines G

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent une vaste famille de protéines située à la surface de la cellule et assurent la communication entre les cellules de notre organisme. Ce sont des cibles thérapeutiques privilégiées, mais leur stimulation prolongée conduit à des adaptations, en particulier le développement de la tolérance. La tolérance, qui peut se définir comme une baisse de l’efficacité d’un composé au cours du temps, est bien connue des cliniciens dans le cas de traitements prolongés de nombreuses pathologies avec des médicaments ayant pour cibles les RCPG. La compréhension des mécanismes impliqués dans ces phénomènes adaptatifs constitue ainsi un défi majeur qui pourrait conduire au développement de nouveau traitement visant à limiter la tolérance. C’est dans ce contexte que nous avons récemment identifié une nouvelle famille de protéines interagissant avec les RCPG. Cette famille, appelée GASP, aurait une fonction importante dans la dégradation des RCPG, phénomène considéré comme un élément clé du développement de la tolérance in vivo. Durant ma thèse, je me suis intéressé aux régions des GASP et des RCPG cruciales pour l’interaction de ces deux types de protéines, identifiant ainsi un nouveau motif d’interaction protéine-protéine et développant un petit peptide capable d’inhiber cette interaction. Je me suis également intéressé à l’interaction de GASP-1 et -2 avec le récepteur muscarinique M1 à l’acétylcholine, et ses conséquences sur la dégradation de ce récepteur, montrant ainsi pour la première fois l’implication des GASP dans la régulation du trafic intracellulaire des RCPG à recyclage rapide. Finalement, j’ai exploré le rôle physiologique de GASP-1 à l’aide d’un modèle animal déficient en cette protéine. Dans un premier temps, les mécanismes adaptatifs, comportementaux et biochimiques, liés à la consommation de cocaïne ont été étudiés, montrant une diminution de l’effet hyperlocomoteur de la cocaïne chez les animaux mutants. Ces animaux présentent également une difficulté à acquérir un comportement d’autoadministration de la cocaïne qui s’accompagne d’une baisse de la densité en récepteurs dopaminergiques et muscariniques dans le striatum. Dans un deuxième temps, la régulation des rythmes circadiens a été étudiée et bien qu’aucune différence en terme de régulation du rythme de veille-éveil n’ait été décelée entre les animaux sauvages et mutants, une interaction entre les GASP et les protéines horloges Period conduisant à la modification de leur profil de localisation subcellulaire a pu être mise en évidence