Contribution à la chimie des flavonoïdes : élaboration de squelettes flavylium sophistiqués, nouvelle voie d'accès aux flavan-3-ols et aux proanthocyanidines

Avec environ 9000 structures naturelles élucidées à ce jour, les flavonoïdes constituent une famille importante de métabolites secondaires du règne végétal. Au cours des vingt dernières années, l'intervention de ces composés phénoliques dans la physiologie des plantes, mais également dans de nombreuses interactions plante-environnement, a été démontrée et acceptée. Par ailleurs, du fait de leur abondance dans le règne végétal, les flavonoïdes ont toujours constitué une source alimentaire importante pour l'homme et aujourd'hui, de nombreuses études montrent qu'une alimentation riche en flavonoïdes est bénéfique pour la santé humaine: les propriétés biologiques et physico-chimiques de ces composés ont déjà été largement étudiés et leurs nombreuses activités (anti-oxydante, antiinflammatoire, anti-cancéreuse, neuro-protectrice,…) sont aujourd'hui reconnues. L'isolement phytochimique des flavonoïdes, bien que nécessaire pour découvrir de nouvelles molécules actives reste, en revanche, insuffisant pour l'obtention de ces mêmes molécules à grande échelle. En revanche, la synthèse totale des flavonoïdes apparaît comme la méthode de choix pour atteindre cet objectif. Dans cette optique, nous avons cherché à développer de nouvelles stratégies de synthèse, essentiellement pour deux squelettes flavonoïdes d'intérêt: le squelette flavylium, motif de base des pigments anthocyaniques naturels, et le squelette flavan-3-ol. Concernant les dérivés flavylium, notre principal objectif a été de mettre au point des méthodes synthétiques permettant l'accès à des dérivés flavylium présentant une stabilité accrue en milieu aqueux. Pour ce faire, nous avons réactivé et optimisé un outil synthétique original permettant l'obtention non seulement de motifs flavylium classiques mais aussi de dérivés bi- voire tricationiques originaux. En parallèle, dans le cadre d'une collaboration avec une équipe spécialisée dans l'étude du site des benzodiazépines du neurotransmetteur GABAA, certains sels de flavylium synthétiques ont été testés avec succès quant à leur affinité avec ce site et certaines relations structureactivité ont pu être établies. Le squelette chiral flavan-3-ol (sous forme monomérique et dimérique) a également fait l'objet d'ambitions synthétiques: notre approche a consisté en une stratégie convergente faisant intervenir un précurseur commun et original qu’est le cation flavylium.In the plant kingdom, flavonoids represent an important family of secondary metabolites. Because of their natural occurrence, these compounds have always been consumed by human beings and nowadays, several studies have shown that a flavonoid-rich diet is beneficial to human health. In order to obtain active flavonoids at a large scale, total synthesis appears today as the right method. In this context, we tried to develop new synthetic strategies for two flavonoid skeletons: the flavylium skeleton and the flavan-3-ol skeleton. Concerning flavylium derivatives, we reactivated and optimized an original synthetic tool that enables the obtention not only of classical flavylium compounds but also of original oligocationic derivatives. Moreover, the affinity of some synthetic flavylium cations with the GABAA receptor was successfully tested. The chiral flavan-3-ol skeleton (monomeric and dimeric) was studied: our approach consisted in a convergent strategy, with the intervention of an original precursor, the flavylium cation