Cerebral energetic metabolism and epilepsy: glucidic metabolism maturation – anti-epileptic and anti-epileptogenic properties of ketogenic diet.

Le métabolisme énergétique est intimement lié aux mécanismes qui sous-tendent l’épilepsie. D'une part, lors des crises épileptiques, la genèse de décharges neuronales soutenues de potentiels implique une dépense énergétique considérablement accrue dans les structures impliquées. Cet apport énergétique est sous la dépendance du métabolisme du glucose chez l'animal adulte, au contraire du cerveau des animaux immatures qui utilisent principalement les composés cétoniques. D'autre part, les voies de synthèse des principaux neuromédiateurs excitateurs et inhibiteurs, glutamate et GABA, utilisent les produits du cycle des acides tricarboxyliques. Notre objectif est d'étudier les inter-relations entre métabolisme énergétique cérébral et épilepsies: L'épileptogénèse modifie-t-elle la maturation du métabolisme glucidique? L'utilisation d'un régime cétogène, qui contraint le parenchyme cérébral d’animaux matures à utiliser les corps cétoniques comme substrat énergétique, a-t-elle un potentiel anti-épileptique et/ou anti-épiletogène? Nous avons utilisé deux modèles animaux chez le rat. Le modèle de crises pharmaco-induites par injection intraveineuse continue de pentylènetetrazol (PTZ-IV). Il offre la possibilité de quantifier précisément le seuil épileptogène en fonction du statut métabolique de l'animal. Le modèle d'épilepsie secondaire à un état de mal pharmaco-induit par Lithium-Pilocarpine (Li-Pilo) qui présente une grande homologie avec l'épilepsie mésiale temporale chez l'homme. Ce modèle est particulièrement intéressant pour l'étude des inter-relations entre métabolisme énergétique et épileptogénèse: les lésions histologiques ainsi que la survenue de crises récurrentes sont fonction de l'âge, et donc potentiellement du statut métabolique maturatif des animaux au moment de l'état de mal. L’alimentation des animaux était contrôlée : glucidique ou cétogène, normo ou hypocalorique. L'étude sur 35 régions anatomiques cérébrales et sept structures hippocampiques des profils maturatifs des activités de deux enzymes clefs des voies métaboliques aéro (cytochrome oxydase : CO) et anaérobies (lactate deshydrogénase : LDH) du glucose a confirmé l'augmentation rapide du potentiel oxydatif entre P10 et P21. Ce changement est contemporain du sevrage du rat de l'alimentation lactée au profit d'un régime glucidique. Les activités enzymatiques CO et LDH et leurs maturations ont été peu modifiées par un état de mal survenant précocement à P10, alors que l'alimentation des animaux était proche d'un régime cétogène. Pour les animaux plus âgés, soumis à un régime glucidique, les modifications ont concerné essentiellement l'activité CO. Cette activité est élevée à la phase aigue de l'état de mal, puis diminuée à la phase de latence, dans les structures les plus lésées. En parallèle, l'activité CO était augmentée dans les structures impliquées dans le circuit de contrôle des crises à la fin de la période de latence. Chez le jeune animal adulte, nous avons montré l'efficacité d'un régime cétogène hypocalorique pour augmenter le seuil de survenue des différents patterns de crises induits par PTZ-IV. Ce régime, ainsi qu'un régime cétogène normocalorique ou glucidique hypocalorique, ont permit également d'obtenir une neuroprotection dans les structures hippocampiques habituellement lésées dans le modèle Li-Pilo, sans cependant empêcher ni retarder l'épileptogénèse.Cerebral energetic metabolism and mechanisms underlying epileptic seizures are linked. On one side, during epileptic seizures, the sustained neuronal activity generated, require an acute increase of energetic supply in the related structures. In mature animals, this energetic supply depends on aerobic glycolysis. In immature animals it depends on anaerobic glucose metabolism and ketone bodies. On the other side, the synthesis pathways of glutamate and GABA, the essential excitatory and inhibitory neurotransmitors in brain, are supported by tricarboxylic acid cycle intermediate products. The aim of our study was to evaluate the relationships between brain energetic metabolism and epilepsies: does epileptogenesis modify glucose metabolism enzyme equipment maturation? Does Ketogenic diet enhance ketone bodies utilization as brain energetic substrate in mature animals, does it exhibit anti-epileptic or anti epileptogenic properties? We used two rat models. Pharmaco-induced seizures by intraveinous pentylene-tetrazol (PTZ-iv) led to determine precisely epileptic thresholds according to animal metabolic state. Lithium-Pilocarpine (Li-Pilo) model reproducing the pathophysiological features of the human mesial temporal lobe epilepsy in rats represent a chronic epilepsy model particularly interesting for metabolic and developmental aspects: epilepsy and histological damages are related to age at time of the induced Li-Pilo initial epileptic status. Animal intakes were strictly controlled: standard carbohydrate or ketogenic diets, normo or hypocaloric diets. The maturation of the two key enzymes of glucose metabolism, lactate deshydrogenase (LDH) for anaerobic pathway and cytochrome oxidase (CO) for aerobic pathway, were studied in 35 brain regions of interest and 7 hippocampal structures. Data confirmed that the aerobic pathway becomes predominant between P10 and P21, when the rats were weaned from high lipidic mothermilk and given high carbohydrate chow. The enzyme maturation was slightly affected by an early status epilepticus occuring in P10 suckling rat. In elder animals fed carbohydrate diet, the main modifications concerned CO activity. In the structure exhibiting severe histological lesions, we observed an increase in CO activity at the acute stage of status epilepticus, followed by a decrease activity during the latent phase of epileptogenesis. Following this phase, CO activity was enhanced in the structure involoved in the seizures control circuit. In young adults, we demonstrate an increased epileptic threshold with hypocaloric- ketogenic diet for all PTZ-iv seizures patterns. Hypocaloric-ketogenic, normocaloric-ketogenic and hypocaloric-carbohydrate diets exhibited a neuroprotective effect in hippocampal structures usually altered in the Li-Pilo model, without any modification of epileptogenesis