Involvement of signalitic survival pathways in the growth of human renal cell carcinoma

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux voies de signalisation PI3K/Akt et NFκB et plus particulièrement à leur implication dans la croissance du carcinome à cellules rénales humain (CCR). Ces voies, impliquées dans la prolifération ou la mort cellulaire, jouent un rôle crucial dans la croissance et la survie cellulaire. Nous avons montré que ces voies sont activées de manière constitutive dans le CCR humain et qu’elles jouent un rôle important dans la croissance et la survie de ces tumeurs in vitro et in vivo, quel que soit le statut en gène suppresseur de tumeur von Hippel-Lindau (VHL). Nos résultats identifient la PI3K ainsi que l’inhibiteur endogène de NFκB, IκBα, comme de nouvelles cibles thérapeutiques du CCR humain. Nous avons également mis en évidence l’existence d’une boucle de régulation entre Akt, GSK3 et NFκB, et bien que cette régulation soit dépendante du statut en VHL, elle converge cependant vers NFκB. De plus, des cibles de NFκB ont été identifiées.We have studied the implication of both PI3K/Akt and NFκB pathways in human renal cell carcinoma (RCC) and we have evaluated whether targeting these pathways could be of therapeutic value. These pathways are involved in many fundamental biological processeses including inflammation, cell proliferation and apoptosis. We have demonstrated that Akt and NFκB are constitutively activated in human RCC and that they are involved in the growth and survival of these tumors in vitro and in vivo independently of von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene expression. Our results identified PI3K and IκBα as new targets for human RCC therapy. We also identified a new regulatory loop between Akt, GSK3 and NFκB specifically in human RCC cells expressing inactive VHL. However, regardless of the VHL status, these regulatory loops converge to NFκB. We also identified NFκB downstream targets involved in tumor cell survival that appear to be expressed as a function of the VHL status