Mecanismos de acción de los flavanoles del cacao en las células hepáticas durante la resistencia a la insulina y la diabetes: estudio en cultivos celulares y en animales de experimentación

Durante la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 se alteran el metabolismo glucídico y lipídico, y el equilibrio redox por la aparición del estrés oxidativo. El cacao y su principal flavanol, la epicatequina, EC, parecen presentar actividad antidiabética. Sin embargo, hay pocos estudios sobre los mecanismos de acción molecular de los flavanoles del cacao responsables de dicha actividad en el hígado. Con este fin se plantearon los siguientes objetivos, 1, Evaluar el efecto de los flavanoles del cacao sobre la señalización de la insulina y el metabolismo glucídico en condiciones fisiológicas y durante una situación de resistencia a la insulina y diabetes en las células hepáticas. 2, Analizar el posible efecto protector del cacao y la EC y sus mecanismos moleculares de acción frente al estrés oxidativo durante la resistencia a la insulina y diabetes en las células hepáticas. 3, Estudiar el posible efecto beneficioso de los flavanoles del cacao sobre el metabolismo lipídico y sus mecanismos de acción en una situación de resistencia a la insulina y diabetes en las células hepáticas. El tratamiento de las células hepáticas HepG2 con EC de 1 a 10 micromolar y el extracto polifenólico de cacao, CPE, de 1 a 10 microgramomililitro ejerce un efecto similar al de la insulina, contribuyen a fortalecer la señalización de la hormona al activar al IR, IRS1 y 2, la vía PI3KAKT y AMPK, e inhibir la producción de glucosa. El pretratamiento de las células HepG2 insulino resistentes con EC 10 micromolar o CPE 1 microgramomililitro y la administración de una dieta rica en cacao a las ratas ZDF mejoraron la homeostasis glucídica y la sensibilidad a la hormona. Este efecto protector de la disfunción hepática se asoció con la atenuación del bloqueo de la ruta de la insulina: se previno la inhibición de IR, IRS1 y 2, la ruta PI3KAKT y de la AMPK. Todos los tratamientos mantuvieron la funcionalidad hepática, ya que impidieron el incremento de los niveles de PEPCK y restauraron el contenido de glucógeno y los niveles de GLUT2. Además, en las células HepG2, la EC y el CPE previnieron el descenso en la captación de glucosa y el aumento en la producción de glucosa causado por la alta dosis de glucosa, mientras que la dieta rica en cacao incrementó los niveles de GK y suprimió la activación de las JNK y p38MAPK en el hígado de los animales ZDF. El pretratamiento de las células HepG2 insulino resistentes con EC 10 micromolar, CPE 1 microgramomililitro y la administración de una dieta enriquecida en cacao a las ratas ZDF protegieron frente al estrés oxidativo. Se reforzaron los niveles de las defensas antioxidantes celulares GPx y GR en las células HepG2 insulino resistentes, y SOD y HO1 en las ratas ZDF, y modularon al Nrf2 y NF¿B. Además, en las células HepG2 insulino resistentes, la EC y el CPE previnieron la activación de p38 y JNK inducida por la dosis alta de glucosa, sugiriendo que los efectos beneficiosos del CPE se deben en parte a su acción sobre las MAPKs. El pretratamiento de las células HepG2 insulino resistentes con EC 10 micromolar y la dieta rica en cacao en las ratas ZDF aliviaron la hiperlipidemia y la esteatosis hepática mediante la regulación de varias vías de señalización. El descenso de los niveles lipídicos se relacionó con la inhibición de proteínas lipogénicas, SREBP1c y FAS y la activación de la oxidación de los ácidos grasos, PPARalfa, estos efectos parecen depender de AMPK, AKT y PKCzeta. Además, en las células HepG2, la activación de AKT y AMPK inducida por la EC parece estar mediada por PKCzeta. Los resultados obtenidos han puesto de manifiesto que los flavanoles del cacao son capaces de modular el metabolismo glucídico y lipídico en las células hepáticas, mejorando la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa en una situación de resistencia a la insulina y diabetes. Además, mantienen el equilibrio redox durante el estrés oxidativo que tiene lugar durante la resistencia a la insulina y diabetes