Genetik der rezidivierenden Atemwegsobstruktion (RAO)

Recurrent airway obstruction (RAO) is a multifactorial and polygenic disease. Affected horses are typically 7 years of age or older and show exercise intolerance, increased breathing effort, coughing, airway neutrophilia, mucus accumulation and hyperreactivity as well as cholinergic bronchospasm. The environmental factors responsible are predominantly allergens and irritants in haydust, but the immunological mechanisms underlying RAO are still unclear. Several studies have demonstrated a familiar predisposition for RAO and it is now proven that the disease has a genetic basis. In offspring, the risk of developing RAO is 3-fold increased when one parent is affected and increases to almost 5-fold when both parents have RAO. Segregation analysis in two high-prevalence families demonstrated a high heritability and a complex inheritance with several major genes. A whole genomescan showed chromosome-wide significant linkage of seven chromosomal regions with RAO. Of the microsatellites, which were located near atopy candidate genes, those in a region of chromosome 13 harboring the IL4R gene were strongly associated with the RAO phenotype in the offspring of one RAO-affected stallion. Furthermore, IgE-levels are influenced by hereditary factors in the horse, and we have evidence that RAO-affected offspring of the same stallion have increased levels of specific IgE against moldspore allergens. The identification of genetic markers and ultimately of the responsible genes will not only allow for an improved prophylaxis, i.e. early identification of susceptible individuals and avoidance of high-risk matings, but also improve our ability to find new therapeutic targets and to optimize existing treatments.Die rezidivierende Atemwegsobstruktion (RAO) ist eine multifaktoriell bedingte Erkrankung. Betroffene Pferde sind meist älter als 7-jährig und zeigen Leistungseinbußen, eine verstärkte Atmung, Husten, Neutrophilie und Schleimansammlungen in den Atemwegen, Atemwegshyperreaktivität und cholinergen Bronchospasmus. Verantwortlich gemacht werden vor allem Allergene und Irritantien im Heustaub, aber die immunologischen Ursachen und Mechanismen der RAO sind nicht eindeutig geklärt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die RAO familiär gehäuft auftritt, und es ist nun gesichert, dass die Krankheit auch durch genetische Faktoren beeinflusst wird. Das Risiko, RAO zu entwickeln, ist bei Nachkommen eines betroffenen Elterntiers 3-fach erhöht und steigt bei Pferden mit zwei betroffenen Elternteilen weiter auf fast das 5-fache an. Eine Erbgangsanalyse in zwei Familien zeigte eine hohe Heritabilität (h2) und einen komplexen Erbgang, an dem mehrere Hauptgene beteiligt sind. In einem Genomscan konnten wir bereits 7 chromosomale Regionen identifizieren, die chromosomenweit mit RAO gekoppelt sind. Mikrosatelliten in der Nähe des IL4R Gens auf Chromosom 13, einem bekannten Kandidatengen für Atopie, waren mit RAOSymptomen bei den Nachkommen von einem betroffenen Hengst gekoppelt. Weiter sind IgE-Titer auch beim Pferd durch erbliche Faktoren beeinflusst, und wir haben Hinweise darauf, dass die Nachkommen desselben betroffenen Hengstes erhöhte IgE-Titer gegen ein bestimmtes Schimmelpilz-Allergen haben. Die Identifizierung genetischer Marker und schließlich der für RAO verantwortlichen Gene wird nicht nur die Prophylaxe der RAO verbessern, indem prädisponierte Individuen frühzeitig erkannt und risikoreiche Paarungen vermieden werden können, sondern durch das bessere Verständnis der Pathogene auch die Identifikation neuer therapeutischer Ansätze oder die Optimierung vorhandener Therapien erlauben