Processos Sustentáveis de Carbonilação Catalisada por Metais para Funcionalização de Heterociclos

Tese no âmbito do doutoramento em Química, ramo de especialização Catálise e Sustentabilidade apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de CoimbraO trabalho apresentado nesta tese orientou-se no sentido de desenvolver processos sintéticos sustentáveis para a síntese e/ou funcionalização de N-heterociclos com base em reações de carbonilação, nomeadamente reações de aminocarbonilação e reações de hidroformilação. Os estudos realizados e descritos nesta tese deram uma relevante contribuição para o desenvolvimento de métodos de síntese de heterociclos multifuncionalizados derivados de chalconas, pirazolinas e indóis, abrindo perspectivas para múltiplas aplicações a nível biológico. Salienta-se que a sustentabilidade de todos os métodos sintéticos desenvolvidos foi avaliada com base nas métricas propostas pela Química Verde, como a economia atómica, EcoScale e fator-E. No Capítulo 1 apresenta-se uma revisão crítica da literatura focada nas principais temáticas desenvolvidas no decurso do trabalho, nomeadamente, estratégias para a Síntese Química Sustentável através de reações de carbonilação envolvendo fontes de CO alternativas e sob irradiação de micro-ondas, síntese de heterociclos envolvendo reações de aminocarbonilação ou hidroformilação como reação central em processos sequenciais e fundamentos da aplicação de mecanoquímica em síntese orgânica. Apresentam-se também os objetivos do trabalho desenvolvido. No Capítulo 2, encontram-se descritos os resultados dos estudos de otimização da reação de aminocarbonilação com irradiação micro-ondas, usando a alilamina como nucelóficlo e o complexo Mo(CO)6 como fonte alternativa de CO, para a obtenção de derivados carboxamida. Apresentam-se ainda estudos relativos à utilização da ação mecânica para a síntese num só passo e na ausência de solventes, de derivados iodados de chalcona e pirazolina. Estes derivados foram sintetizados, purificados e caracterizados, tendo sido obtidos com rendimento de 58%, no caso da iodo-chalcona (2.6) e 42% no caso da iodo-pirazolina (2.8). Tendo como objetivo global a preparação de compostos multifuncionalizados com potencial atividade biológica, os heterociclos halogenados e outros derivados N-heterociclos comerciais do tipo indole e piridina foram posteriormente submetidos a reações catalíticas de aminocarbonilação utilizando Mo(CO)6 como fonte de CO alternativa e irradiação de micro-ondas, ou com CO gasoso, tendo-se obtido um conjunto de derivados alilcarboxamida (2.15-2.21) com rendimentos entre 65 e 87%. Com o intuito de avaliar e comparar a sustentabilidade de ambas metodologias sintéticas estudadas, inclui-se ainda neste capítulo o cálculo de algumas métricas da Química Verde, nomeadamente, a economia atómica, o fator E e o EcoScale, onde se concluiu que a utilização do complexo de Mo(CO)6 como alternativa à utilização de CO gasoso e a utilização da irradiação micro-ondas promovem uma melhoria significativa da sustentabilidade deste processo sintético. Em relação à síntese dos derivados de chalcona (2.6, 2.8), a utilização da ação mecânica promoveu um aumento da sustentabilidade da reação, permitindo a eliminação total do solvente de reação e a diminuição da formação de desperdícios. Persseguindo os objetivos de multifuncionalização desenvolveram-se estudos de de hidroformilação dos heterociclos funcionalizados com a cadeia alílica utilizando um catalisador de ródio/PPh3 que conduziram à obtenção dos correspondentes aldeídos com conversões completas e uma regiosseletividade de 65% para formação do aldeído ramificado. Por forma a melhorar a sustentabilidade do processo sintético estudou-se a possibilidade de se desenvolver uma reação sequencial envolvendo a reação de aminocarbonilação dos derivados halogendos, usando a alilamina como nucleófilo e um catalisador de paládio, seguida da reação de hidroformilação do produto carboxamida contendo a dupla ligação C=C. Dos resultados obtidos concluiu-se que apenas era possível implementar o processo sequencial se no passo intermédio fosse removida a base DBU, dado que esta inibia o catalisador de ródio no segundo passo da reação. Tendo em vista a preparação de produtos multifuncionalizados contendo as funções carboxamida e aldeído, esta estratégia envolvendo a reação de aminocarbonilação seguida de hidroformilação foi a aplicada a N-heterociclos comerciais e aos substratos iodados sintetizados via mecanoquímica, a iodo-chalcon 2.6 e iodo-pirazole 2.8, tendo-se obtido os correspondentes aldeídos ramificados com conversões completas, e regioseletividades de 63% para a formação do aldeído ramificado. No Capítulo 3 apresentam-se os estudos de otimização da reação de aminocarbonilação de halo-indóis usando diaminas como nucleófilos com vista à síntese seletiva de derivados diméricos com funcionalidades do tipo carboxamida ou cetocarboxamida, e à síntese de derivados bicíclicos do indol. Em condições de baixas pressões (10 bar CO) e altas temperaturas (100 °C) foi possível promover a seletividade da reação para a formação de dicarboxamidas derivadas do indol (3.2a, 3.2b, 3.2c) com rendimentos entre 46 e 55%. A otimização das condições permitiu ainda a modulação da seletividade para a obtenção de derivados bicíclicos do indol, através de uma reação sequencial de aminocabonilação/ciclização in situ, em condições de altas pressões (30 bar CO) e baixas temperaturas (80 °C). Nesta reação, estudou-se a influência da estrutura da diamina, tendo-se obtido os melhores resultados quando se utilizou com a diamina cíclica (1S,2S)-(+)-1,2-ciclohexanodiamina (a), apresentando uma elevada conversão (99%) e seletividade para o derivado bicíclico 3.4a (86%). Incluem-se ainda os cálculos de estrutura eletrónica efetuados que permititram a racionalização dos resultados experimentais obtidos, salientando a relevância de parâmetros como a distância entre os grupos funcionais envolvidos no passo da ciclização e da rigidez estrutural dos nucleófilos usados na seletividade da reação dominó de aminocarbonilação/ciclização in situ. No Capítulo 4, são descritas as técnicas e a instrumentação utilizadas, bem como as caraterizações de todos os produtos sintetizados no decorrer do trabalho experimental.The work presented in this dissertation aimed to develop sustainable processes for the synthesis and functionalization of N-heterocycles via carbonylation reactions, namely aminocarbonylation and hydroformylation reactions. This work contributed for the development of sustainable procedures for the synthesis of multifunctionalized N-heterocycles, including indole, pyridine, chalcone and pyrazoline derivatives, opening perspectives for several biological applications. Moreover, the determination of Green Chemistry metrics allowed to evaluate and measure the sustainability of the methodologies developed during this work. In Chapter 1 we provide a revision of the literature focusing on the main subjects developed throughout this work, namely the strategies towards sustainable synthesis based on carbonylations reactions using alternative gas sources, microwave irradiation, the synthesis of heterocycles via sequential processes based on carbonylation reactions and the application of mechanochemistry to synthetic processes. Chapter 2 describes the optimization of microwave-assisted aminocarbonylation reactions using allylamine as nucleophile and Mo(CO)R6R as alternative gas source for the synthesis of new carboxamides. This chapter also includes the synthesis of chalcone and pyrazoline derivatives via mechanochemistry in a one-pot solvent-free reaction. The iodo-chalcone derivative 2.6 and iodo-pyrazoline derivative 2.8 were obtained in 58% and 42% yields, respectively. Moreover, for the preparation of multifunctionalized products with potential biological activity, commercially available halo-aromatics and halo-N-heterocycles, such as indole and pyridine derivatives, were used as substrates for the microwave-assisted aminocarbonylation reaction using CO gas or Mo(CO)R6R as alternative gas sources, resulting on a family of new allyl-carboxamides in yields ranging from 65% to 87%. The determination of Green Chemistry metrics such as atom economy, EcoScale and E-factor allowed to conclude that the use of microwave irradiation and Mo(CO)R6R as alternative gas source improved the sustainability of the aminocarbonylation process. Furthermore, the use of mechanochemistry to promote the synthesis of iodo-chalcone 2.6 and iodo-pyrazoline 2.8 derivatives allowed the solvent-free reaction and a reduction of waste. Pursuing the synthesis of multifuntionalized products, the studies of hydroformylation of the allyl-heterocycles obtained previously allowed to obtain the corresponding aldehydes with complete conversion and 65% regioseletivity for the branched aldehyde. In order to improve the sustainability of this methodology, we envisage the development of a sequencial process based on a palladium catalyzed aminocarbonylation of halo-heterocycles using allylamine as nucleophile followed by hydroformylation of the allyl-carboxamide derivative using a rhodium/PPhR3R catalyst. It should be noted that this sequential process was only possible to occur after the removal of the base (DBU), as this base inactivates the rhodium catalyst for the hydroformylation reaction. For the preparation of multifunctionalized products containing amide and aldehyde groups, the strategy based on the aminocarbonylation reaction followed by hydroformylation reaction was applied to commercially available halo-N-heterocycles and to the iodo-chalcone 2.6 and iodo-pyrazoline 2.8, previously synthesized via mechanochemistry. The corresponding aldehyde derivatives were obtained with complete conversions and 63% regioseletivities for the branched aldehyde. In Chapter 3 we present the studies of aminocarbonylation of halo-indoles using diamines as nucleophiles for the synthesis of dimeric carboxamides or ketocarboxamides, as well as for the synthesis of bicyclic imine-carboxamide derivatives. Under the optimized conditions, using moderate pressures (10 bar CO) and high temperatures (100 °C), indole-dicarboxamide derivatives (3.2a, 3.2b, 3.2c) were obtained in yields ranging from 46% and 55%. The bicyclic imine-carboxamide derivatives were obtained via an aminocarbonylation/intramolecular cyclization domino reaction, under higher CO pressures (30 bar) and lower temperatures (80 °C). The effect of the diamine structure on the reaction selectivity was also evaluated and the best results were obtained with the rigid cyclic diamine (1S,2S)-(+)-cyclohexane-1,2-diamine (a) with complete conversion (99%) and high selectivity for the cyclic product 3.4a (86%). The electronic structure calculations included in this Chapter allowed the rationalization of the reaction’s selectivity. The results obtained 48Thighlighted the relevance of specific parameters such as the distance between the functional groups involved in the cyclization step and the rigidity of the diamine structure. In Chapter 4, all techniques and instrumentation are described, as well as the characterization of all products synthesized during the experimental work