Prognostic factors in malignant pleural mesothelioma

Background and aims: Diffuse malignant mesothelioma of the pleura, also called malignant pleural mesothelioma (MPM), is a rare cancer arising from mesothelial cells. The current clinical tumor, node, metastasis (TNM) staging is based on computed tomography (CT) findings, which lack accuracy, especially in the evaluation of MPM tumor extent. To date, there are no circulating biomarkers available that can be used for diagnosis or to evaluate prognosis. Despite recent advances in the management of MPM overall survival remains poor, ranging from 9 to 12 months. Current treatment options include chemotherapy, radiotherapy, and surgery either alone or in combination. Patient’s performance status, age, sex, and histological subtype are currently the strongest clinical prognostic factors that also guide management. The primary aims of this study were to search for radiological, histopathological, and clinical prognostic factors in MPM focusing on the specific tools available in our research environment. In addition, we aimed to define a novel and practical way to estimate tumor size (TS) from a CT and to assess the prevalence of cancer cachexia in MPM patients. Finally, we also aimed to evaluate the role of circulating activins and follistatins and to confirm previously observed preclinical associations in MPM patients. Material and methods: Using the Finnish Cancer Registry all MPM patients diagnosed in Finland between 2002 to 2012 were identified. They formed the population group used for studies I, III, and IV. Data was collected from various national registries including hospital medical records. In the first study, we reviewed the CT characteristics of 161 patients at the Helsinki University Hospital region. Tumor size was estimated by using the maximal tumor thickness and grading tumor extension along the chest wall. In studies III and IV, we identified a subcohort of patients (n = 52) from the cancer registry with survival over five years, characterized as a long-term survivals (LTS). The epithelioid subgroup from study I formed the control group (n = 84) in these studies. We conducted a thorough clinical and histopathological evaluation in these patients, in order to confirm the initial diagnosis and to search for prognostic features. In study II, we prospectively enrolled 106 patients with suspected thoracic malignancy from June 2016 to January 2018. Pretreatment blood samples were obtained and activins and follistatins levels were quantified using enzyme-linked immunosorbent assay. Since activins are associated with cancer cachexia, we investigated the prevalence of cachexia in MPM. Patients were defined as cachectic if they had prior weight loss with or without CT-based sarcopenia. A subset of MPM patients was evaluated for chemotherapy response. The Cox’s proportional hazard model was used to estimate the strength of the association between various factors and survival. Multivariate logistic or linear regression analysis was used to determine the independent influence of circulating biomarkers on cachexia or chemotherapy response. Analyses were performed using the SAS System for Windows (SAS institute, Inc. Cary, NC, version 9.4) or SPSS (IBM SPSS Statistics, Chicago, version 24.0 or 25.0). Results: We found that TS estimation was reproducible and was associated with sarcomatoid histology and TNM stage. In multivariate analyses, high TS (p < 0.001) as well the amount of pleural effusion (p < 0.001) were the only CT characteristics associated with survival. Similarly, patients with epithelioid histology had the best prognosis (p < 0.001). Within the epithelioid subgroup, we found that TS (p = 0.004), performance status (p < 0.001) and treatment were associated with survival (p = 0.005). Low nuclear grade (p < 0.001) and the presence of exophytic polypoid growth (p = 0.008) were the only independent histopathological features related to prolonged survival. Twelve (57%) MPM patients were 4 assessed as cachectic at diagnosis. Among the studied biomarkers, activin A was the best one at separating the main study groups: it was elevated in MPM compared to non-small cell lung cancer or benign lung tumor patients (p < 0.001). Activin A associated also with cancer cachexia (p = 0.001), pretreatment TS (r = 0.549; p = 0.010) and chemotherapy response (p = 0.0028). Conclusions: We found that TS, performance status, and histological subgroups were the strongest predictors of mortality. In the epithelioid subgroup, nuclear grade and polypoid growth pattern were the most robust prognostic factors. Finally, we found that activin A could be a useful biomarker in MPM for the association with cancer cachexia, TS, and chemotherapy response.Tausta Keuhkopussin pahanlaatuinen syöpäkasvain, mesoteliooma, on harvinainen keuhkopussin sairaus, jonka tavallisin riskitekijä on aikaisempi asbestialtistus. Suomessa todetaan vuosittain noin 50 - 100 uutta keuhkopussin mesotelioomaa, joista suurin osa todetaan miehillä. Mesoteliooman hoidossa käytetään leikkaushoitoa, kemoterapiaa tai sädehoitoa joko itsenäisesti tai yhdistelmänä. Vaikka mesoteliooman hoitomenetelmät ovat viime vuosina kehittyneet, on keskimääräinen elinajanodote diagnoosista vain 9 – 12 kuukautta. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli etsiä mesoteliooman kliinisiä, radiologisia, sekä histopatologisia ennustetekijöitä. Kehitimme ja testasimme uuden tietokonetomografiakuvista (TT) määritettävän tuumorikoon arviointitavan. Lisäksi tavoitteena oli määritellä syöpäkakeksian yleisyyttä mesotelioomapotilailla ja etsiä syöpäkakeksiaan liittyviä merkkiaineita. Potilaat ja menetelmät Osatöiden I, III, ja IV potilaat muodostuivat vuosina 2002 – 2012 diagnosoiduista mesotelioomapotilaista, joiden tiedot on kerätty Suomen Syöpärekisteristä. Ensimmäinen osatyö perustui 161 potilaan TT-kuvalöydöksiin. Osatöiden III ja IV aineistoksi kerättiin pitkään, yli viisi vuotta (n = 52), eläneiden ja verrokkipotilaiden (n = 84) aineisto. Näistä potilaista tutkittiin sekä histopatologisia (osatyö III) että kliinisiä (osatyö IV) ennustetekijöitä. Lisäksi keräsimme prospektiivisen aineiston osatyöhön II (n = 106), josta määrittelimme verikokeista syöpäkakeksiaan liitettäviä merkkiaineita (aktiviini A, aktiviini B, follistatin, FSTL3). Tulokset Osatyössä I havaitsimme, että tuumorikoon arvio oli luotettava määrittelytapa ja se oli yhteydessä aggressiiviseen tautiryhmään sekä laajemmin käytettyyn TNM-luokitteluun. Lisäksi TS (p < 0.001) oli yhteydessä kuolleisuuteen yhdessä epiteliaalisen alaryhmän (p < 0.001) ja pleuranesteen määrän (p < 0.001) kanssa. Osatöissä III ja IV havaitsimme, että epiteliaalisessa alaryhmässä potilaiden suorituskyky (p < 0.001), annetut hoidot (p = 0.005), tuman erilaistumisaste (p < 0.001) ja exofyyttinen kasvutapa (p = 0.008) olivat yhteydessä kuolleisuuteen. Osatyössä II havaitsimme, että hieman yli puolet mesotelioomapotilaista täyttivät diagnoosihetkellä syöpäkakeksian määritelmän. Tutkituista merkkiaineista aktiviini A oli yhteydessä syöpäkakeksian kanssa (p = 0.001). Aktiviini A oli myös selvästi korkeampi mesotelioomapotilailla verrattuna keuhkosyöpäpotilaisiin tai hyvälaatuisiin keuhkotuumoreihin (p < 0.001). Lisäksi aktiviini A:n pitoisuus oli yhteydessä tuumorikokoon (r = 0.549, p = 0.010) ja huonompaan kemoterapiavasteeseen (p = 0.0028). Johtopäätökset Havaitsimme että tuumorikoko, suorituskyky ja histologiset alaryhmät olivat vahvimmat ennustetekijät. Epiteliaalisessa alaryhmässä vähäinen tuman erilaistumisaste ja polypoidi kasvutapa olivat hyvän ennusteen merkkejä. Syöpäkakeksia on tavallinen löydös mesotelioomapotilailla. Aktiviini A voi olla hyödyllinen merkkiaine syöpäkakeksian määrittelemisessä, ja havaitsemamme yhteydet tuumorikokoon sekä kemoterapiaresistenssiin avaavat uusia tutkimusmahdollisuuksia mesotelioomapotilailla