MODIFICAZIONI METABOLICHE ED INFIAMMATORIE DURANTE LA TRANSIZIONE MENOPAUSALE

L’ invecchiamento della popolazione – dovuto all’aumento dell’aspettativa di vita – sta determinando nel corso degli anni un aumento della prevalenza della menopausa, tanto che le donne italiane in menopausa sono più di 10 milioni, oltre il 30% della popolazione femminile. Dal momento che l’aspettativa di vita media nelle donne è maggiore che negli uomini e si calcola che aumenterà ancora – fino a raggiungere gli 82 anni entro il 2025 –, la popolazione anziana è prevalentemente femminile. La transizione menopausale o perimenopausa è il periodo che precede la menopausa e si presenta tra i 45 e i 55 anni. Viene definita per la presenza di mestruazioni irregolari negli ultimi 12 mesi e si conclude dopo 12 mesi consecutivi in assenza di mestruazioni. Durante la transizione menopausale, l’assetto ormonale e metabolico della donna subisce dei radicali cambiamenti. Il calo progressivo dei livelli di estrogeni per l’esaurimento della riserva follicolare è alla base di modificazioni endocrino-metaboliche, che determinano aumento del peso corporeo e redistribuzione del tessuto adiposo, insulino-resistenza (IR), alterazione del profilo lipidico, e che – di conseguenza – concorrono ad aumentare il rischio di Sindrome Metabolica (MetS), obesità, diabete mellito di tipo 2 (DM2) ed eventi cardiovascolari (CVD) nelle donne dopo la menopausa. La redistribuzione del grasso corporeo sembra essere il principale responsabile sia dello stato infiammatorio generalizzato sia dello squilibrio endocrino, nonché dell’intensità di quei sintomi vasomotori – come sudorazioni notturne e vampate di calore – che si verificano circa nel 75% delle donne in perimenopausa. Altri sintomi che le pazienti lamentano sono disturbi sessuali, sanguinamenti uterini anomali, atrofia vaginale e alterazioni del tono dell’umore. La MetS è una condizione clinica definita dalla presenza di almeno 3 criteri diagnostici tra iperglicemia, obesità addominale, ipertensione arteriosa (IA), ipertrigliceridemia e bassi livelli di HDL. La MetS si associa all’alterazione della funzione endoteliale, dell’equilibrio infiammatorio e dell’attività coagulativa, determinando in ultima istanza un quadro patologico proaterogeno e dismetabolico. Inoltre, la MetS merita di essere studiata con particolare attenzione, avendo in postmenopausa una prevalenza del 31-55% e rappresentando un fattore di rischio per lo sviluppo di DM2 e CVD, nonché di carcinoma mammario. Risulta dunque fondamentale indagare i meccanismi molecolari alla base delle alterazioni cardiometaboliche, distinguendo le condizioni fisiologiche – la menopausa – da quelle patologiche – la MetS – che determinano un peggioramento della qualità di vita e un aumento di morbilità nelle pazienti affette, con lo scopo di creare programmi di prevenzione e di trattamento sempre più specifici. I risultati descritti in questa tesi sono frutto dell’utilizzo di tecniche di biologia molecolare avanzate, che potranno sempre più essere utilizzate in futuro per la realizzazione di studi finalizzati al miglioramento delle strategie diagnostico-terapeutiche personalizzate per la singola paziente durante la transizione menopausale. Questa tesi si propone di analizzare i livelli sierici di 30 specifici markers relazionati a adiposità, infiammazione/angiogenesi e metabolismo digestivo in un gruppo selezionato di 24 donne in transizione menopausale, tentando di correlare i parametri analizzati con indice di massa corporea (BMI), rapporto vita-fianchi (WHR), parametri metabolici e sintomi menopausali – soprattutto vasomotori – valutati con la 10-item Cervantes Scale (CS-10). Le 24 pazienti candidate allo studio rappresentano un sottogruppo di partecipanti a un precedente lavoro condotto in collaborazione con l’Istituto Di Biomedicina Della Facoltà Di Medicina Dell’Universitad Catolica De Santiago De Guayaquil in Ecuador, nel quale erano state arruolate 204 donne in pre, peri e postmenopausa di 40-65 anni. Le 24 pazienti reclutate erano considerate in fase perimenopausale, dal momento che presentavano mestruazioni irregolari negli ultimi 12 mesi e corrispondevano allo stadio STRAW -1 e -2 (Stages of Reproductive Aging Workshop); inoltre, non assumevano terapia ormonale sostitutiva. Utilizzando il BMI e la definizione di MetS secondo i criteri della American Heart Associacion, le donne sono state divise in tre sottogruppi: 1) BMI normale (NBMI), compreso tra 18,5 e 24,9 2) BMI eccessivo (EBMI), maggiore o uguale a 25 3) BMI eccessivo con Sindrome Metabolica (EBMI-MetS) Delle 24 pazienti, 7 (29,2%) facevano parte del gruppo “BMI normale”, 9 (37,5%) del gruppo “BMI eccessivo” e 8 (33,3%) del gruppo “BMI eccessivo e MetS”. Il siero di queste pazienti è stato analizzato mediante la tecnologia Bio-Plex 200 System al fine di misurare le concentrazioni di 30 diversi analiti, quali Adipochine (adiponectina, leptina, resistina, adipsina, visfatina, vaspina, omentina-1), Citochine (IL-6, IL-8, TNF-α), FGF-21, Angiopoietina, Angiopoietina-2 e VEGF-A, Grelina, C-peptide, GIP, Insulina, Glucagone, Grelina, IGFBP-1, Galectina-3, PAI-1, Pentraxina-3, Paraoxonasi PON1, sLeptin-R, sCD40L, Endoglina, sFASL, uPA. Come prevedibile, il peso, il BMI, il WHR, la pressione arteriosa sistolica, la glicemia e la trigliceridemia sono risultati significativamente maggiori nelle donne EBMI-MetS rispetto alle donne NBMI, mentre i livelli di colesterolo HDL sono risultati inferiori. Per ciò che riguarda gli analiti misurati, le concentrazioni di insulina, C-peptide, resistina, adipsina, GIP, leptina, IL-6, FGF21 e PAI-1 nelle donne EBMI-MetS sono emerse essere significativamente più alte rispetto alle donne NBMI, al contrario dei livelli di grelina e di IGFBP-21 che sono risultati inferiori. In aggiunta, nel gruppo EBMI-MetS i livelli di insulina, C-peptide, adipsina e resistina sono risultate significativamente superiori anche rispetto al gruppo EBMI. Inoltre, l’indice di correlazione di Spearman è stato utilizzato per confrontare i dati raccolti e ha dimostrato una correlazione positiva statisticamente significativa tra le misure antropometriche (ossia circonferenza addominale e WHR) e i livelli di C-peptide, insulina, adipsina, resistina, leptina, PAI-1 e FGF21, rilevando invece una correlazione negativa con le concentrazioni di IGFBP-1. Infine, non è stata dimostrata alcuna correlazione tra lo score CS-10 totale e l’intensità delle vampate di calore e i livelli degli analiti studiati e l’intensità dei sintomi si è rivelata non variare tra i tre gruppi presi in esame; tuttavia, la presenza di sintomi menopausali, soprattutto vampate di calore, è risultata correlare positivamente con le misure antropometriche (BMI, circonferenza addominale e WHR). Nonostante le importanti limitazioni dovute prevalentemente al numero esiguo di campioni analizzati, i dati emersi da questo lavoro sono in accordo con gli studi presenti in letteratura, confermando la presenza di livelli elevati di insulina e C-peptide nelle pazienti obese e nelle pazienti con MetS, come conseguenza della IR e dell’intolleranza glucidica. Le concentrazioni di adipochine (resistina, adipsina, leptina) raggiungono livelli significativamente elevati nelle donne con MetS in sovrappeso, suggerendo un loro possibile ruolo nella patogenesi della MetS e delle complicanze cardiovascolari e metaboliche. Infine, anche i livelli degli analiti correlati a infiammazione (IL-6) e coagulazione (PAI-1) sono maggiori nelle pazienti con MetS e BMI eccessivo. Inoltre, il gruppo di pazienti EBMI-MetS presenta un profilo metabolico alterato, ma non mostra differenze significative nell’intensità dei sintomi menopausali, che a loro volta non appaiono correlati con variazioni delle concentrazioni degli analiti analizzati. In conclusione, lo studio sottolinea il ruolo cruciale dell’adiposità addominale e dell’insulino-resistenza durante la transizione menopausale, dal momento che sono chiaramente correlate a un’alterata produzione di adipochine e citochine pro-infiammatorie. Pertanto, occorrerebbe potenziare durante questo periodo le strategie preventive, correggendo la dieta e lo stile di vita, con lo scopo di evitare il conseguente sviluppo di sovrappeso, obesità e insulino-resistenza