Uso dei probiotici nella prevenzione e nella terapia delle malattie allergiche nel bambino: una metanalisi

Le malattie allergiche del bambino come la dermatite atopica (DA), le allergie alimentari (AA), la rinite allergica e l'asma bronchiale rappresentano uno dei principali problemi di salute pubblica nei paesi occidentali, con una prevalenza crescente negli ultimi decenni. Tra i diversi meccanismi causali di incremento delle malattie allergiche è stato evidenziato il ruolo svolto da un alterato sviluppo del microbiota, fin dai primi momenti dopo la nascita. Il microbioma, residente in un preciso sito del corpo, presenta sfide significative per il sistema immunitario locale, che deve riuscire a tollerare la presenza di questi microbi per evitare di danneggiare il tessuto ospite, pur mantenendo la capacità di rispondere in modo appropriato ai microorganismi patogeni. Si ritiene che una comunicazione interrotta tra il microbioma e l'ospite, a causa di un’alterazione della composizione e/o del metabolismo del microbioma, influenzi negativamente le reti omeostatiche immunitarie e possa svolgere un ruolo nell'ipersensibilità immunitaria agli agenti ambientali, come gli allergeni. Tuttavia, solo recentemente, è stata evidenziata l'importanza del microbioma intestinale, polmonare e cutaneo, nello sviluppo delle funzioni immunitarie e in particolare della tolleranza. È stato ipotizzato che la modulazione del microbioma dell'ospite possa rivelarsi un approccio per prevenire e curare le malattie allergiche. Tra i diversi fattori che possono modulare il microbiota intestinale portando a effetti preventivi o terapeutici sulle malattie allergiche pediatriche la supplementazione con probiotici è attualmente oggetto di discussione, ma i risultati appaiono ancora controversi. Molti fattori possono influenzare il successo di una terapia con probiotici, come per esempio la scelta del probiotico, la dieta, l’età, la genetica, l’obesità, le infezioni concomitanti o pregresse. La presente tesi rappresenta una dettagliata metanalisi delle recenti evidenze della letteratura sull’efficacia dei ceppi probiotici maggiormente studiati nella prevenzione ed eventualmente il trattamento delle malattie allergiche. La meta-analisi è stata eseguita, utilizzando la MEDLINE e la Cochrane Library, analizzando gli articoli scientifici pubblicati negli ultimi cinque anni; la ricerca è stata condotta specificando età, malattie specifiche e tipo di pubblicazione. La revisione sistematica della letteratura ha identificato 125 referenze potenzialmente rilevanti. In totale, 81 articoli irrilevanti sono stati esclusi dopo selezione dei titoli. Dopo aver esaminato gli abstract o i testi completi, sono stati esclusi 10 studi. Pertanto, gli studi inclusi nella nostra trattazione sono stati 34. E’ emerso che I primi eventi della vita, come la modalità di parto, l’allattamento al seno, la dieta e la salute della mamma, gli antibiotici o altri farmaci assunti durante la gravidanza e le prime epoche di vita, l’ambiente nel primo periodo di vita (per esempio la presenza di Fratelli, animali domestici, la vicinanza a animali da fattoria ed aree verdi) possono significativamente influenzare i tempi e i modi della colonizzazione batterica. Se il processo di “fisiologica” colonizzazione viene alterato, questo può condurre ad cambiamenti patologici nella composizione, nell’attività metabolica o in entrambi del microbioma intestinale, polmonare o cutaneo. Di conseguenza questo è stato associato con lo sviluppo di malattie non trasmissibili, come per esempio le allergie e l’asma. Specifici probiotici possono modulare il microbioma intestinale, che può influenzare l'infiammazione nella cute e possono proteggere alcuni bambini dallo sviluppo di AD. Le prove suggeriscono che i ceppi probiotici attualmente disponibili probabilmente sono poco efficaci nel migliorare i sintomi dell'eczema del bambino. Pertanto, l'uso di probiotici per il trattamento dell'eczema non è attualmente basato su prove certe. Nessuno studio fra quelli esaminati ha dimostrato un aumento degli effetti negativi con l'uso di probiotici. La tesi ha dimostrato che l'integrazione probiotica durante il periodo prenatale e postnatale sembra ridurre l'incidenza di AD nei neonati e nei bambini sia nei soggetti ad alto che a basso rischio, soprattutto a partire dalla gestazione fino ai primi 6 mesi di vita. Miscele di supplementazione probiotica tra cui ceppi di Lactobacillus, ceppi di Bifidobacterium o ceppi di Propionibacterium hanno ridotto significativamente il rischio di AD. L'uso di integratori probiotici potrebbe modificare la composizione della flora intestinale dei bambini, modulando successivamente la reattività del sistema immunitario ed eventualmente svolgere un ruolo importante nella prevenzione della dermatite atopica. Tuttavia, il meccanismo d'azione dei probiotici nella prevenzione della AD non è stato completamente descritto ed è un'area di ricerca in evoluzione. Le revisioni sistematiche e le metanalisi hanno suggerito che l'integrazione di probiotici può ridurre la percentuale di episodi di asma nel bambino, mentre non sono stati ottenuti benefici significativi per quanto riguarda la sintomatologia riferita attraverso il questionario C-ACT, i sintomi asmatici di giorno o di notte e la funzione polmonare come FEV1 e PEF. Tuttavia, un alto livello di eterogeneità esistente tra gli studi può portare alla bassa qualità delle prove. Gli effetti della somministrazione di probiotici per la prevenzione ed il trattamento delle malattie allergiche sono ancora controversi, perciò a questo stadio nessuna ferma raccomandazione può essere posta. La specificità dei diversi ceppi batterici, l’inizio e la lunghezza della terapia possono contribuire all’ampia eterogenicità delle conclusioni di questa metanalisi. Per tali motivazioni sono necessari ulteriori studi ceppo-specifici per chiarire il ruolo dei probiotici nel modulare le manifestazioni allergiche. Pediatric allergic diseases such as atopic dermatitis (AD), food allergy (FA), allergic rhinitis and asthma represent major important public health issues in the western countries with growing prevalence in the last decades. Among different causative mechanisms of increased prevalence of allergic diseases the role of early (gut) microbiota development has been highlighted. The microbiome resident in a precise site of the body presents significant challenges to the local immune system, which should tolerate the presence of these microbes to avoid damaging host tissue while retaining the ability to respond appropriately to pathogens. Disrupted communication between the microbiome and the host due to altered microbiome composition and/or metabolism is thought to negatively influence immune homeostatic networks and may play a role in immune hypersensitivity to environmental agents, such as allergens. However, only recently it has been highlighted the importance of gut, lung and skin microbiomes and we now know that the microbiome tightly contributes to immune functions and tolerance. Therefore it has been hypothesized that modulation of the host microbiome may prove to be an approach to prevent and to treat pediatric allergic diseases. The supplementation with probiotics is currently under discussion, but the results are still controversial. Many factors are able to influence the success of a possible therapy with probiotics, such as the choice of the "right" probiotic, as well as diet, age, genetics, obesity, concomitant infections. The present thesis represents a detailed meta-analysis of the recent evidences from literature on the efficacy of the most common studied probiotic strains for pediatric allergic disease prevention and treatment. The meta analysis has been performed, using the MEDLINE and Cochrane Library, analyzing in depth the scientific papers published in the last five years; the variables as strains, age, diseases, type of publication have been used for the research. The systematic literature review identified 125 potentially relevant references. 81 irrelevant papers were excluded after screening the titles. After reviewing the abstracts or full texts, 10 studies were excluded. Finally 34 articles represent the core of the meta analysis. It came out that early life events such as mode of delivery, breastfeeding, mother’s diet and health status, antibiotics and other drug usage in pregnancy and early childhood, early life environment (i.e. siblings, pets at home, proximity to farm animals and green areas) significantly influence the timing of bacterial colonization. If the process of “healthy” colonization is disrupted, this can lead to changes in the composition, metabolic activities, or both in the gut, lung, and skin microbiomes, which, consequently, have been associated with the development of Not Communicable Disease (NCDs) like allergies and asthma. Specific probiotic strains may modulate the gut bacteria that influences inflammation within the skin and may protect some children against AD development. Evidence suggests that currently available probiotic strains probably make little or no difference in improving patient-rated eczema symptoms. Therefore, use of probiotics for the treatment of eczema is currently not evidence-based. This thesis found no evidence of increased adverse effects with probiotic use during studies. The thesis showed that probiotic supplementation during the prenatal and postnatal period seems to reduce the incidence of AD in infants and children in both high-risk and unselected subjects, especially beginning in gestation through the first 6 months of life. Mixtures of probiotic supplementation including Lactobacillus strains, Bifidobacterium strains or Propionibacterium strains significantly decreased the risk of AD. The use of probiotic supplements might change the composition of the intestinal flora of children, subsequently modulating the reactivity of the immune system and possibly play an important role in AD prevention. However, the mechanism of action of probiotics in preventing AD has not been completely described and is an evolving area of research. The systematic review and meta-analysis suggested that probiotics supplementation may reduce the proportion of childhood episodes of asthma, while no significant benefits were obtained regarding CACT, asthmatic symptoms in daytime or night-time and pulmonary function such as FEV1 and PEF. However, a high level of heterogeneity existing among studies may lead to the low quality of the evidence. The effects of probiotic administration for prevention/treatment of allergic diseases are still so controversial that no firm recommendation can be made at this stage. Differences in strain specificity, timing of administration, length of the therapy are all contributing to diversify the meta-analysis conclusions. Therefore, further strain specific studies are necessary in order to clarify the role of probiotics in modulating the allergic manifestations