Ensayo de unión a receptor y mecanismos de acción sobre células en cultivo de un nuevo complejo entre un fármaco antihipertensivo y Zn(II)

Los bloqueadores del receptor de angiotensina II son agentes antihipertensivos y su mecanismo de acción es antagonizar selectivamente el receptor de Angiotensina II(AT1R). La unión de la Ang II al ATR1 lo activa y se desencadena una serie de efectos biológicos como la liberación calcio intracelular con la consecuente contracción celular y vasoconstricion, aumento del stress oxidativo, entre otros efectos sobre el sistema renina angiotensina aldosterona. Al bloquearse el AT1R gracias a los ARBs, se evita la unión de la Angiotensina II, se impide la vasoconstricción y se reduce la presión arterial. Así mismo, se ha reportado que este péptido podría estar involucrado en la carcinogénesis y algunos de estos fármacos ejercerían acciones citotóxicas sobre células malignas. El Zn(II) es un biometal que participa en procesos redox celulares y su deficiencia ha sido descubierto en distintos tipos de cánceres. Previamente, el grupo ha reportado que interacción de Zn(II) con ARBs desempeña actividad antitumoral sobre la línea celular de carcinoma de pulmón humana,A549. El objetivo de este estudio fue determinar el efecto antitumoral del candesartán y su complejo metálico de Zn(II) (ZnCand) y evaluar su interacción con el receptor tipo I de angiotensina (AT1R). ZnCand ha sido sintetizado y caracterizado por espectrocopía IR, análisis elemental, TGA, RMN y UV-vis. Se determinó la actividad citotóxica en la línea celular A549 luego de 24 hs de tratamiento, obteniéndose un IC50 de 175 μM ± 0.25. Por otro lado, el complejo causó depleción de especies reactivas del oxígeno (EROs) y disfunción mitocondrial. Utilizando las sondas fluorescentes naranja de acridina / bromuro de etidio y por Western Blot de las proteínas BAX, BCL-XL y caspasa-3, ZnCand demostró ser inductor de apoptosis. Mediante microscopía confocal, se evaluó la interacción de este complejo con el receptor AT1 en las células HEK-293 transfectadas. Zncand presentó mayor afinidad por el receptor en comparación con el candesartán para competir con AngII por lo que se podría comportar como mejor agente antihipertensivo. Utilizando la sonda Fura-2M, ZnCand disminuyó el flujo de calcio intracelular y EROs luego del estímulo con Ang II. Por lo tanto, el estudio muestra que ZnCand mediante un efecto antioxidante suprime la formación de EROs lo que resulta beneficioso para restaurar la homeostasis redox en células que expresan el receptor AT1R. En células tumorales podría prevenir la progresión del cáncer al ejercer actividad antiproliferativa con apoptosis temprana. El estudio muestra que ZnCand tiene un gran potencial para convertirse en un agente terapéutico eficaz para el cáncer y la hipertensión.Universidad Nacional de La Plat