In vitro and in vivo studies of oral administration of hyaluronic acid in free and nanostructured forms

Orientadores: Maria Helena Andrade Santana, Marco Vinicius ChaudTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia QuímicaResumo: O ácido hialurônico (AH) é um glicosaminoglicano com ampla distribuição tecidual. A administração do AH exógeno tem sido objeto de intensos estudos na biologia articular, mucosal e patofisiologia porque possui propriedades anti-inflamatória e restauradora dos níveis endógenos. O AH oral tem ganhado atenção para propósitos preventivos e terapêuticos de doenças articulares e das mucosas, adquirindo uma crescente aceitação devido aos baixos custos de administração. Apesar deste avanço, o efeito da estrutura do AH na sua captação intestinal não é investigado. Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi estudar os fenômenos de adesão e de permeação intestinal e a absorção do AH nas formas livres e nanoestruturadas, em modelos ex vivo e in vivo de mucosa intestinal de ratos. Um estudo da força e do trabalho de adesão do AH em mucina tipo III de estômago de porco e em mucosa intestinal de ratos selecionou as melhores formulações para o estudo de permeação intestinal e de absorção in vivo. A força de destacamento e o trabalho de adesão, a taxa de captação intestinal e o clearance vascular do AH exógeno foram variáveis responsivas aos seus aspectos estruturais (tamanhos de partículas, distribuição e potencial zeta), influenciados pela pureza, distribuição de massa molar, concentração e estabilidade química. AH livre com fração 105 Da e nanoparticulado de tamanhos <200 nm foram adequadas para atender simultaneamente o metabolismo da microbiota e a reposição dos níveis de concentrações teciduais. Estes resultados mostram a relevância dos aspectos estruturais do AH para o entendimento fenomenológico da captação intestinal, impactando na escolha de estruturas mais favoráveis para compor formulações oraisAbstract: Hyaluronic acid (HA) is a glycosaminoglycan with wide tissue distribution. The administration of exogenous HA has been the object of intense studies in the articular and mucosal biology and pathophysiology because it has anti-inflammatory and restorative properties of the endogenous levels. Oral HA has gained attention for preventive and therapeutic purposes of joint and mucosal diseases, acquiring a growing patient compliance due to the low administration costs. Despite this advancement, the effect of the HA structure on its intestinal uptake is not investigated. In this context, the objective of this thesis was to study the adhesion and intestinal permeation phenomena and the absorption of HA in free and nanoparticulate forms, in ex vivo and in vivo models of intestinal mucosa of rats. A study of the detachment force and work of adhesion of HA on the Type III mucin of porcine stomach and intestinal mucosa of rats selected the best formulations for the study of intestinal permeation and absorption in vivo. The detachment force and the work of adhesion, the rate of intestinal uptake and the vascular clearance of exogenous HA were variable responsive to their structural aspects (particle sizes, distribution and zeta potential), influenced by the purity, distribution molar mass, concentration and chemical stability. Free HA with fraction 105 Da and nanoparticulated of sizes < 200 nm are adequate to meet both the metabolism of the microbiota and the replacement of tissue concentration levels. These results show the relevance of the structural aspects of HA for the phenomenological understanding of intestinal uptake, impacting on the choice of more favorable structures to compose oral formulationsDoutoradoEngenharia QuímicaDoutor em Engenharia Química33003017034P8CAPE