Chronic mucocutaneous candidiasis : a model for studying genomic adaptation in Candida albicans

Candida albicans est une levure commensale du tube digestif de l’Homme mais également un pathogène opportuniste responsable d’infections dont la gravité est fonction des défenses immunitaires de l’hôte. Au cours de l’interaction avec l’hôte, cette levure est confrontée à de nombreux stress environnementaux et immunitaires imposant des capacités d’adaptation rapides pour survivre. Le travail de thèse présenté dans ce manuscrit est consacré à l'étude de la diversité génomique de C. albicans chez l’individu sain mais également au cours de l’interaction pathologique de longue durée chez l’Homme. Dans une première partie nous montrons qu’il existe un niveau élevé d’hétérogénéité génomique essentiellement dus à des évènements de perte d’hétérozygoties, entre les isolats de C. albicans issus de prélèvements buccaux de porteurs sains et démontrons que celle-ci n’est pas le reflet de problèmes inhérents à la technique et à l’analyse des données de séquençage à haut débit. Puis, nous avons évalué dans quelle mesure le génome de C. albicans était capable d’évoluer, dans un contexte pathologique de longue durée grâce à l’étude de souches chronologiques provenant de patients atteints de candidose cutanéo-muqueuse chronique. Nous montrons qu’il existe une importante dynamique dans l’apparition et l’élimination de variants phénotypiques et génotypique au cours de l’interaction pathologique chez l’hôte pouvant être la conséquence de l'adaptation des souches à l’interaction pathologique chronique. Un phénotype d’importance est la survenue de résistance de ces souches aux antifongiques. Une étude approfondie des gènes impliqués dans la résistance aux antifongiques a permis de décrire de nouvelles mutations dans les gènes ERG11 et TAC1 impliquées dans la résistance aux antifongiques azolés.Candida albicans is a common component of the human digestive tract and is considered the major opportunistic fungal pathogen. During interaction with the host, this yeast is confronted with numerous environmental and immune stresses imposing rapid adaptation capacities to survive. This manuscript aimed to study the genomic diversity of C. albicans, in healthy individuals and during long-term pathological interaction. In the first part of this work, we showed that there is a high level of genomic heterogeneity, especially linked to loss-of-heterozygosity, between isolates of C. albicans in oral samples from healthy carriers. Furthermore, we demonstrated that the heterogeneity observed is not reflective of technical problems nor associated to the high throughput sequencing data analysis. Then, we evaluated to which extent the C. albicans genome was able to evolve in a long-term pathological context, thanks to the study of chronological strains isolated from patients suffering from chronic mucocutaneous candidiasis. We have shown that there is an important dynamic in the appearance and the elimination of phenotypic and genotypic variants during the pathological interaction with the host. This may be the consequence of the adaptation of the strains to the chronic pathological interaction with its host. One of the interesting phenotype is the appearance of resistance to antifungal agents in these strains. An in-depth study of the genes involved in resistance to antifungal agents has enabled the detection and the description of new mutations in the ERG11 and TAC1 genes, involved in resistance to azole antifungals