Identification of Tumoral and Individual Susceptibility Factors to the Effectiveness and/or Toxicity of Childhood Cancer Treatments

Les progrès thérapeutiques en oncologie pédiatrique ont permis une amélioration des taux de survie qui dépassent aujourd’hui 80%. De façon à augmenter les taux de guérison et diminuer les complications et séquelles des traitements, des efforts collaboratifs internationaux ont permis le développement de protocoles thérapeutiques stratifiés sur les facteurs pronostiques majeurs incluant des facteurs biologiques tumoraux issus des analyses moléculaires et notamment génomiques. Cependant, si les traitements utilisés prennent de plus en plus en compte la biologie tumorale, leur adaptation aux facteurs individuels reste marginale. La thèse ici présentée cherche à mieux comprendre comment les caractéristiques tumorales et individuelles des patients modifient l’efficacité et la toxicité des thérapeutiques anticancéreuses utilisées en oncologie pédiatrique.Plusieurs travaux ont été réalisés :1- Etude de l’impact pronostique des facteurs tumoraux : évaluation de l’impact pronostique de la décroissance du marqueur tumoral alphafoetoprotéine (AFP) dans les tumeurs germinales malignes de l’enfant et de l’adolescent traitées par chimiothérapie ; 2- Etude de l’impact pronostique des facteurs constitutionnels : (i) évaluation de l’effet du sexe sur l’efficacité et la toxicité des agents alkylants ; (ii) évaluation de l’impact pronostique de polymorphismes génétiques de gènes impliqués dans le métabolisme du méthotrexate sur l’efficacité et/ou la toxicité du méthotrexate haute dose dans le traitement de l’ostéosarcome ;3- Etude des facteurs de risque de toxicité tardive : analyse de la de toxicité auditive sévère dans la cohorte des survivants à long terme de cancers pédiatriques (FCCSS).Therapeutic advances in pediatric oncology have improved survival rates reaching over 80%. In order to increase cure rates and decrease complications and treatment sequelae, international collaborative efforts led to the development of therapeutic trials stratified on major prognostic factors including biological factors. However, treatment adaptation to individual patient characteristics remains marginal.In this thesis, our objective was to better understand how somatic (tumor-related) and constitutional (patient-related) characteristics could modify efficacy and toxicity of anticancer therapies used in pediatric oncology. Several works were performed: 1- Prognostic analysis of tumor markers: assessment of the alpha-foetoprotéine (AFP) decline prognostic value in childhood malignant germ cell tumors; 2- Prognostic analysis of constitutional factors: (i) assessment of the interaction between gender and type of alkylating agents on efficacy and acute toxicity; (ii) assessment of the efficacy and toxicity impact of genetic polymorphisms in patients with osteosarcoma treated with high-dose methotrexate; 3- Risk factors analysis of long-term toxicities: analysis of severe ototoxicity in the French Childhood Cancer Survivors Study (FCCSS)