Imaging-guided thermotherapies for cancer treatment

Ce travail de thèse prouve que la combinaison de la thermoablation et de l’hyperthermie modérée peut être utilisée pour le traitement des tumeurs solides. La preuve de concept a été établie par imagerie moléculaire in vitro sur des cellules en culture et in vivo sur des modèles murins.La viabilité des cellules cancéreuses en culture et au sein des tumeurs implantées a été suivie par imagerie de bioluminescence grâce à l’expression constitutive de luciférases. De la même manière, l’utilisation d’un promoteur thermo-inductible couplé à un gène rapporteur d’imagerie a permis d’identifier les zones d’hyperthermie modérée. L’élévation de la température a été réalisée de manière non invasive par hyperthermie magnétique et ultrasons focalisés guidés par IRM. L’hyperthermie magnétique a été effectuée à l’aide de nanoparticules magnétiques d’oxyde de fer placées dans un champ magnétique alternatif et l’élévation de température a été monitorée par imagerie infrarouge. La distribution des nanoparticules magnétiques a été suivie par microscopie photonique et électronique, cytométrie en flux et imagerie de fluorescence. Les ultrasons focalisés ont également été utilisés pour le chauffage des tumeurs. Les variations de températures ont été mesurées par IRM et l’information de température a été utilisée pour contrôler en temps réel la puissance des ultrasons. Ces approches expérimentales in vivo ont permis de démontrer qu’une thermoablation tumorale centrale peut être combinée à une hyperthermie modérée périphérique du microenvironnement tumoral.Parce que l’hyperthermie magnétique et les ultrasons focalisés guidés par IRM sont actuellement en clinique, nos résultats ouvrent des perspectives de thérapie anticancéreuse en associant à la thermoablation des stratégies de thérapies innovantes basées sur la libération contrôlée de médicament encapsulé dans des nanoparticules thermosensibles ou l’expression thermo-inductible de gènes thérapeutiques.This present work demonstrates that thermal ablation and mild hyperthermia could be combined for solid tumor treatment. Proof of concept was established by molecular imaging in cell culture in vitro and using mouse models in vivo.Cancer cell viability in culture and in the tumor was followed by bioluminescence imaging using luciferases constitutive expression. Imaging reporter genes were also coupled with thermo-induced promoter to visualize mild hyperthermia areas in mice. The temperature rise was achieved using non-invasive techniques such as magnetic hyperthermia and MR-guided focused ultrasounds. Magnetic hyperthermia was performed using iron oxide magnetic nanoparticles placed in an alternative magnetic field to induce an increase of temperature monitored by infrared imaging. Magnetic nanoparticles distribution was followed by photonic and electronic microscopy, flow cytometry and fluorescence imaging. Focused ultrasounds have also been used for tumor heating. Temperature changes were followed by MR and temperature used to control in real time the ultrasonic power. These in vivo experimental approaches demonstrated that central tumor thermal ablation could be combined with peripheric mild hyperthermia of tumor microenvironment.As magnetic hyperthermia and MR-guided focused ultrasounds are currently in clinic, our results reveal new opportunities for cancer therapies combining thermal ablation with innovative strategies based on controlled drug release from thermo-sensitive nanoparticles or thermo-induced therapeutic gene expression