Description of the conformational space of cyclic peptides from RGD family thanks to a robotics inspired approach and to molecular dynamics simulation

Les petits peptides cycliques représentent une classe émergente et prometteuse de molécules thérapeutiques. Cependant le manque de connaissance de leur espace conformationnel rend difficile leur conception et la prédiction de leur structure. Afin de pouvoir améliorer les connaissances sur ces molécules aux propriétés uniques, nous avons voulu développer une approche alternative à celles existantes permettant la caractérisation la plus précise possible de leur espace conformationnel. Pour cela, nous avons développé une méthode EGSCyP, s'appuyant sur une représentation multi-niveaux du peptide : une représentation mécanique et l'utilisation d'algorithme issus du domaine de la robotique permettant une approche globale puis une amélioration de la précision en modèle tout atome. EGSCyP a été développé pour gérer les résidus modifiés tels que les résidus de forme D et N-méthylés. Cette méthode a été comparée à des simulations de dynamique moléculaire par échange de répliques et des données expérimentales pour la valider. Elle a été appliquée à un ensemble de pentapeptides cycliques RGD dérivés de la Cilengitide, un anticancéreux. Notre approche a montré de bonnes performances notamment en ce qui concerne la complétude de l'espace conformationnel de ces peptides et a permis d'évaluer l'impact des modifications chimiques telles que les résidus en forme D ou N-méthylés sur ce paysage conformationnel.Small cyclic peptides represent an emerging and promising class of therapeutic molecules. However, the lack of knowledge on their conformational space makes their design difficult as well as the prediction of their structure. In order to improve knowledge on these molecules with unique properties, we wanted to develop an alternative approach to those existing allowing the most exhaustive characterization of their conformational space. For that, we have developed EGSCyP method, based on a multi-level representation of the peptide: a mechanical representation and the use of robotics inspired algorithms allowing a global search and then a refinement in an all atom model. EGSCyP was developped to deal with D-amino acids and N-methylated residues. This method has been compared to replica exchange molecular dynamics simulations and experimental data to validate the approach. It has been applied to a set of cyclic pentapeptides RGD derived from Cilengitide, an anticancer drug. Our method has shown good performances, particularly with regard to the completeness of the conformational space of these peptides, and has made possible to evaluate the impact of the chemical modifications like the D-amino acids or N-methylated ones on this conformational landscape