Muscle insulin resistance : role of sphingolipid metabolism

Les prévalences de l’obésité et du diabète de type 2 augmentent parallèlement. Ces deux pathologies sont liées à la sédentarité et à une alimentation riche en lipides. Lorsque la capacité de stockage du tissu adipeux est dépassée, les acides gras saturés en excès s’accumulent au niveau des tissus périphériques, comme les muscles squelettiques. Ces dépôts ectopiques de lipidiques conduisent à la formation de céramides (Cer) dans les cellules musculaires. Les Cer sont connus pour inhiber la signalisation insulinique en ciblant deux protéines majeures de cette voie, Akt et IRS-1. Le rôle délétère des Cer a été mis en évidence grâce à des analogues des Cer à chaînes courtes (C2-Cer). Les céramides endogènes sont produits au niveau du réticulum endoplasmique (RE) puis sont transportés par le transporteur CERT pour être métabolisés en sphingomyéline (SM) au niveau du Golgi. Mon projet de thèse s’est articulé en deux partie : (i) comprendre le rôle du transporteur CERT dans l’installation de l’insulinorésistance musculaire et (ii) comprendre comment les C2-Cer permettent de mimer l’effet de céramides endogènes à chaînes longues. Premièrement, nous avons observé que l’expression de CERT était diminuée en conditions lipotoxiques et nous avons montré l’importance du transport des Cer du RE vers le Golgi pour le maintien d’une bonne sensibilité à l’insuline des cellules en inhibant ou en surexprimant CERT in vitro et in vivo. Dans la seconde étude, nous avons montré que les C2-Cer étaient métabolisés en Cer endogènes à chaînes plus longues via la voie de recyclage, et que ces Cer endogènes étaient responsable de la perte de sensibilité à l’insuline des cellules.The prevalence of obesity and type 2 diabetes are increasing at the same rate. These two pathologies are linked to a sedentary lifestyle and a diet rich in lipids. When the storage capacity of adipose tissue is exceeded, excess saturated fatty acids accumulate in peripheral tissues, such as skeletal muscle. These ectopic lipid deposits lead to the formation of ceramides (Cer) in muscle cells. Cer are known to inhibit insulin signalling by targeting two major proteins of this pathway, Akt and IRS-1. The deleterious role of Cer has been demonstrated by the use short-chain Cer (C2-Cer) analogous. Endogenous ceramides are produced in the endoplasmic reticulum (ER) and are transported by the CERT transporter to be metabolized into sphingomyelin (SM) in the trans-Golgi network. My thesis project was (i) to understand the role of the CERT transporter in the onset of muscle insulin resistance and (ii) to demonstrate how C2-Cer can mimic the effect of endogenous long-chains ceramides. We observed that the expression of CERT is decreased in lipotoxic conditions and we demonstrated the importance of the transport of CER from the ER to the Golgi for the maintenance of a good insulin sensitivity of cells, by inhibiting or overexpressing CERT in vitro and in vivo. In my second study, we showed that C2-Cer were metabolized to endogenous long-chain Cer via the recycling pathway, and that these endogenous Cer were responsible for the loss of cell insulin sensitivity. Our study therefore validates C2-Cer as a good model for studying the effects of long-chain endogenous Cer