Modeling cell response heterogeneity to pro-apoptotic ligands

L'apoptose est un processus physiologique essentiel permettant aux organismes de maintenir leurs tissus dans des conditions fonctionnelles. Lors du traitement du cancer, les mécanismes moléculaires qui contrôlent la décision cellulaire d’engager ou d’éviter l’activation de cette voie sont mal connus, ce qui a un impact important sur le développement thérapeutique. Pour obtenir une vue globale du rôle des protéines impliquées dans la dynamique de la réponse cellulaire aux anticancéreux, une nouvelle description détaillée de la voie de l'apoptose au niveau du récepteur a été implémentée en un système d'équations différentielles ordinaires. Le modèle a été calibré sur des données expérimentale en cellule unique, de populations de cellules HeLa présentant une réponse hautement hétérogène au ligand, TRAIL. Les sensibilités des réactions apoptotiques dans notre modèle ont été évaluées en utilisant la diversité des comportements expérimentaux observés in vitro. Une série de tests et d'analyses informatiques ont été effectués avec notre modèle pour identifier les origines de l'hétérogénéité de la réponse cellulaire, faisant émerger de nouvelles caractéristiques de la voie apoptotique. Ces analyses apportent de nouvelles connaissances biologiques et soulignent l’importance de la régulation du complexe des récepteurs de la mort, éventuellement par la Caspase-10, comme le suggèrent de nouvelles découvertes expérimentales. Cette thèse offre une nouvelle approche pour découvrir des informations biologiques importantes en utilisant des données en cellule unique, de voies de signalisation à dynamiques hétérogènes.Apoptosis is an essential physiological process through which organisms are able to equilibrate their cell numbers and maintain tissues in healthy and functional conditions. Despite the recent advances in the field, little is known on the molecular mechanisms controlling individual cell decisions to either engage or avoid the activation of this pathway upon cancer treatment, which inevitably impacts on therapeutics development. To obtain a global view of the intervening proteins and their role on cell response dynamics to anticancer drugs, a new and detailed description of the apoptosis pathway at the receptor level was translated into a system of ordinary differential equations. The model was calibrated to single-cell data, from recent experiments on a population of HeLa cells exhibiting a highly heterogeneous response when exposed to the death-inducing ligand TRAIL. The sensitivities of the apoptotic reactions in our model were evaluated using the diversity of experimental behaviors observed in vitro. A series of computational tests and analyses were performed with our model to identify the origins of cell response heterogeneity. New features of the apoptotic pathway emerged from a comparison of different heterogeneity modeling approaches, detecting a set of key reactions to be further expanded. These analyses yield new biological insights and highlights the importance of refining regulation of death receptor complex activity, possibly through Caspase-10 as suggested from new experimental discoveries. This thesis offers a novel framework that can be used to uncover important biological insights using single-cell data of heterogeneous dynamical pathways