La régulation de la neurogenèse et l'homéostasie : rôle de la signalisation Pax6 et de la modélisation mathématique

Une régulation très fine de l’organisation du cortex cérébral est vitale pour la plupart des espèces. Une des questions centrales de la biologie du développement consiste à caractériser les mécanismes qui régulent ces processus. Dans cette thèse, nous avons étudié les processus qui ont lieu pendant la phase de neurogenèse du cortex cérébral, en utilisant une approche multidisciplinaire combinant des expériences biologiques avec la conception, la calibration l’étude de modèles mathématiques. Le modèle central que nous proposons décrit l’évolution au cours de cette phase des probabilités de division des cellules progénitrices. Ce modèle parcimonieux est suffisant pour expliquer les processus et pour proposer des prédictions sur des phénotypes observés dans un modèle mutant de microcéphalie dans lequel une neurogenèse précoce affecte la surface et l'épaisseur du cortex. Ce modèle nous a permis d'approfondir la question centrale de comprendre les mécanismes permettant au cerveau de maintenir une homéostasie pendant le développement embryonnaire. Nous avons basé nos études sur deux modèles de souris mutantes présentant une mort cellulaire importante entre les ages embryonnaires E-11 et E-14. Ces modèles rapportent deux types de compensation très différents, et nous avons proposé un modèle mathématique unique qui concilie ces deux observations. Ce modèle est basé sur deux mécanismes de compensation fondamentaux: 1) une augmentation des divisions prolifératives des progéniteurs intermédiaires et 2) un délai dans la transition entre génération de neurones profonds ou superficiels. J’ai également exploré l'influence de la protéine Pax6 extracellulaire pendant la neurogenèse. Pax6 est un régulateur important de la division proliférative des progéniteurs et la différentiation neuronale. Avec son homéodomaine, Pax6 peut être transférer entre cellules et exercer des effets non cellule-autonomes. Nous avons montré un nouveau rôle de Pax6 extracellulaire, en démontrant que le bloquer induit une production ectopique de neurones Cajal-Retzius.A tight control of the organization of the cerebral cortex is vital for most species. Understanding the regulatory mechanisms supporting these processes is an important endeavor in developmental biology. We focused on the processes taking place during neurogenesis of the cerebral cortex, and took a multi-disciplinary approach combining biological experiments and mathematical models. We start with a model describing the probability of progenitor divisions sequence as a function of time during the neurogenesis. It is parsimonious, but sufficient to explain and draw predictions on the phenotype observed in Lhx2 conditional knock-out mutant that precocious neurogenesis affected cortical surface and thickness. The second topic we studied is how the brain compensates cell death to maintain homeostasis during development. In two mutant mouse models with neuronal death between embryonic days 11 to 14, different compensation phenotypes are observed. Here, we develop a unified mathematical model that reconciles those two opposite observations. This model is based on two fundamental compensation mechanisms: 1) an increase in the probability and maximal number of intermediate progenitor proliferative divisions; 2) a delay in the switching time between upper- and deep-layer neurons generation by a maximum of 24h. The third topic we studied is the role of extracellular Pax6 on neurogenesis. Pax6 is one of the master regulators of neuronal progenitor proliferative division and differentiation. With its homeodomain, it can transfer between cells and exert non-cell autonomous activities. We showed that blocking extracellular Pax6 induces Cajal-Retzius neurons generation ectopically