Drug management of patients suffering from refractory chronic pain

Les douleurs chroniques, incluant la douleur neuropathique et la fibromyalgie, sont une préoccupation majeure de santé publique puisqu’elles sont l'une des causes les plus fréquentes de recours aux soins médicaux. Malgré les avancées de ces dernières années qui ont permis de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans ces pathologies, certains patients présentent des douleurs chroniques réfractaires aux traitements médicamenteux. Afin d’évaluer l’impact des traitements en termes de bénéfice et de risque, trois volets de recherche ont été envisagés et portent sur l’étude de la balance bénéfice / risque de l’utilisation de la kétamine pour les douleurs chroniques et la dépression (trois études), sur l’impact hormonal des médicaments utilisés dans la douleur neuropathique dont les antidépresseurs et les antiépileptiques (une étude) et enfin, sur l’efficacité du paracétamol dans la douleur neuropathique (une étude). Le premier volet de ce travail de thèse a mis en évidence un effet antalgique et antidépresseur de la kétamine à court terme, ces effets étant transitoires. Cependant un effet à plus long terme allant jusqu’à un an a été reporté dans le cadre de douleur chronique. Par ailleurs, nous avons pu mettre en évidence l’existence de différentes trajectoires de patients selon l’évolution de l’intensité de la douleur. Le deuxième volet a montré une altération de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien-gonadique et un déséquilibre du système immunitaire chez des patients avec une douleur neuropathique, qui avaient également des déficiences cognitives et émotionnelles, paramètres influencés par le taux de cytokines et de testostérone. La douleur en elle-même peut conduire à ces altérations hormonales mais les antidépresseurs et les antiépileptiques peuvent également influencer ces paramètres. L’étude sur le paracétamol est toujours en cours de réalisation. En conclusion, la prise en charge médicamenteuse des patients avec une douleur chronique réfractaire n’est pas optimale et dépend de certains facteurs qui pourraient contribuer à la vulnérabilité des patients quant à la chronicité de leur douleur, ou pourrait influencer la réponse aux traitements. La mise en évidence de patients répondeurs ou non répondeurs à certaines molécules et de trajectoires de patients, définies selon leur amélioration au niveau de leur douleur et qui ont pu être caractérisées par plusieurs paramètres, tendent à définir des sous-groupes de patients au sein d’une même pathologie. Ces résultats mettent en avant la nécessité d’une prise en charge personnalisée en se basant sur le statut hormonal des patients mais également sur des critères cognitivo-émotionnels, sur des facteurs environnementaux, biologiques, génétiques et épigénétiques pour optimiser la balance bénéfice / risque des traitements et réduire ainsi le nombre de patients dont la douleur ne répond pas aux médicaments.Chronic pain, including neuropathic pain and fibromyalgia, is a major public health concern as it is one of the most common causes of medical care use. Despite advances in recent years that have led to a better understanding of the mechanisms involved in these diseases, some patients suffer from treatment refractory chronic pain. In order to assess the impact of treatments in terms of benefit and risk, three research axis were considered: the study of the benefit/risk balance of ketamine use for chronic pain and depression (three studies), the hormonal impact of drugs used in neuropathic pain including antidepressants and antiepileptics (one study) and finally, the efficacy of paracetamol, widely used in patients with neuropathic pain (one study). The first part of this thesis work showed a short-term and transient analgesic and antidepressant effect of ketamine. However, a longer-term effect of up to one year has been reported in chronic pain. In addition, we highlighted the existence of different patient trajectories according to the evolution of pain intensity. The second axis showed alteration of the hypothalamic-pituitary-adrenal-gonadal axis and immune system imbalance in patients with neuropathic pain, who also had cognitive and emotional impairments, parameters influenced by cytokine and testosterone levels. Pain itself can lead to these hormonal changes, but antidepressants and antiepileptics can also influence these parameters. The study on paracetamol is still in progress. In conclusion, drug management of patients with chronic refractory pain is not optimal and depends on several factors that may contribute to patients' vulnerability to chronic pain or may influence response to treatment. The identification of patients who respond or do not respond to certain molecules and patient trajectories, defined according to their improvement in pain and that have been characterized by several parameters, tends to define subgroups of patients within the same pathology. These results highlight the need for personalized management based on patients' hormonal status but also on cognitivo-emotional criteria, environmental, biological, genetic and epigenetic factors to optimize the benefit/risk balance of treatments and thus reduce the number of patients not responding to drugs