Atrophie et récupération musculaire chez le rat âgé Immobilisé : Rôle de la nutrition

HAL Id : tel-00719700, version 1Sarcopenia, the age-related muscle mass loss, might be partially explained by an impaired muscle mass recovery of skeletal muscle mass after a catabolic state. Thus, immobilization periods which increase with aging could induce a muscle atrophy followed by a lack of muscle mass recovery. An imbalance of protein and cellular metabolisms are certainly involved in this absence of recovery. The aim on this Ph.D thesis was to explore the mechanisms involved in muscle mass atrophy during immobilization and their possible alteration during the recovery period in old rats. Old rats were immobilized for 8 days by unilateral hind limb casting and then allowed to recover for 40 days. Our results showed that animals fed a 13% casein diet wasted muscle mass in immobilized muscles but, contrarily to adult animals, they never recovered the muscle mass loss. Muscle atrophy was due to 1/ an increase of apoptotic and ubiquitine-proteasome-dependent proteolytic pathways, 2/ a decrease of muscle regeneration processes and 3/ a decrease of muscle protein synthesis at the fed state. These changes paralleled an increase of intracellular inflammation and oxidative stress. As these parameters were only normalized during the recovery period, the resultant nitrogen balance was then not enough positive as required for the muscle protein gain, hence contributing to the age-related incomplete muscle mass recovery. We tested free leucine supplementation (an amino acid known for its stimulatory effect on protein metabolism) during there covery period to improve muscle mass gain. This supplementation induced a greater muscle protein synthesis in supplemented animals, but without any muscle mass gain. However, we demonstrated here for the first time that muscle protein accretion after immobilization-induced atrophy could be achieved with whey protein or high protein diets. In conclusion, we demonstrated that immobilization in old rats induced a muscle mass atrophy followed by an incomplete recovery, hence contributing to the development of sarcopenia. We also demonstrated that this lack of recovery cannot be overcome by a dietary free leucine supplementation, despite a positive effect on protein metabolism, contrarily to high protein and whey protein diets.La perte de masse et de force musculaires liée à l'âge, ou sarcopénie, pourrait être partiellement expliquée par un défaut de récupération de masse musculaire après des épisodes générateurs d'atrophie musculaire. Ainsi, les périodes d'immobilisation qui augmentent avec l'âge (alitement, convalescence, fracture) pourraient être suivies d'une absence de récupération musculaire et contribuer à la fonte musculaire au cours du vieillissement. Les causes de ce défaut de récupération impliquent notamment un déséquilibre du taux de renouvellement protéique et du taux de renouvellement cellulaire. L'objectif de cette thèse a donc été de mettre en évidence les mécanismes responsables de l'atrophie musculaire chez le rat âgé au cours de l'immobilisation et ceux qui seraient défaillants afin de déceler les mécanismes à cibler pour favoriser la récupération musculaire. Des rats âgés ont été immobilisés pendant 8 jours par plâtrage unilatéral de la patte arrière, puis laissés en récupération pendant 40 jours après le déplâtrage. Nous avons montré que chez ces animaux nourris avec un régime contenant 13% de caséine, l'immobilisation entraîne une atrophie des muscles immobilisés mais, contrairement au rat adulte, le rat âgé ne récupère jamais la masse musculaire perdue. L'atrophie des muscles immobilisés peut être expliquée par 1/ une augmentation de l'apoptose et de la protéolyse ubiquitine-protéasome-dépendante musculaires, 2/ une diminution de la régénération des cellules musculaires et 3/ une diminution de la protéo synthèse musculaire à l'état nourri. Tous ces phénomènes pourraient résulter de la présence d'un fort stress oxydant et d'une importante inflammation intramusculaire. Tous ces paramètres sont normalisés dès 10 jours de récupération, ce qui permet de stopper l'atrophie mais ne permet pas d'initier la phase de récupération musculaire. Nous avons donc testé l'effet de différentes supplémentations nutritionnelles au cours de la période de récupération afin de favoriser un gain de masse musculaire post immobilisation. Des supplémentations en leucine (acide aminé bien connu pour stimuler la protéo synthèse et inhiber la protéolyse) ont ainsi été réalisées. Chez les rats supplémentés, une amélioration de la synthèse protéique et une normalisation plus précoce des activités protéolytiques du protéasome ont été observées. Cependant cette amélioration du métabolisme protéique ne s'est pas traduite par un gain de masse musculaire. Par contre, la modulation qualitative et quantitative des apports en protéines a pu permettre d'obtenir une récupération significative de masse musculaire :ainsi des régimes contenant 13% de lactosérum et des régimes hyper-protéinés ont permis de gagner50% de la masse perdue et ce, dès 20 jours de récupération. Nos résultats montrent que l'immobilisation chez le rat âgé aggrave la sarcopénie. Une forte altération du métabolisme protéique permet d'expliquer la perte de muscle et la seule normalisation de la protéolyse et de la protéo synthèse permet d'expliquer l'absence de récupération musculaire. Nous avons montré que la modulation des apports en protéines au cours de la phase de récupération pouvait permettre un gain de protéines