Identifizierung molekularer, den PI3K-Signalweg regulierender Komponenten im Kontext der Therapie des Blasenkarzinoms

In this study we aimed to identify molecular mechanisms that regulate the PI3K signaling pathway in order to develop a new target therapy approach for bladder cancer. We observed that 4E-BP1 is regulated via PI3K and mTORC1, but not via AKT in bladder cancer. Furthermore we have characterized a new PI3K/PDK1-mediated feedback-loop that leads to rephosphorylation of AKT upon dual PI3K/mTOR inhibition. To overcome this phenomenon and sufficiently suppress 4E-BP1 signaling, a simultaneous inhibition of PI3K/mTORC1 and AKT or PDK1 is required.Das Ziel dieser Arbeit war es, molekulare Mechanismen, die den PI3K-Signalweg regulieren zu identifizieren, um eine neue Target-Therapie Strategie für das Blasenkarzinom zu entwickeln. Wir konnten beobachten, dass 4E-BP1 im Blasenkarzinom von PI3K und mTORC1, nicht aber über AKT reguliert wird. Außerdem haben wir eine neue PI3K/PDK1- vermittelte Feedbackschleife charakterisiert, die unter PI3K/mTOR- Inhibierung zur Rephosphorylierung von AKT führt. Um dieses Phänomen zu umgehen sowie 4E-BP1 erfolgreich zu unterdrücken, ist eine gleichzeitige Inhibierung von PI3K/mTORC1 und AKT oder PDK1 erforderlich