Analyse der Signaltransduktion während der frühen Embryogenese in einem Xenopus laevis- Modell zu ‚PMM2-CDG‘

Angeborene Defekte der Proteinglykosylierung im Menschen führen zu ‚Congenital Disorder of Glycosylation’ (CDG), wobei die Erkrankung PMM2-CDG mit Abstand die häufigste Form der CDG darstellt. Obwohl weltweit bereits über 1000 PMM2-CDG Patienten identifiziert wurden, ist die komplexe Pathophysiologie dieser Erkrankung, insbesondere im Hinblick auf entwicklungsbiologische Vorgänge, noch weitgehend unverstanden. Zum Studium der Regulation Pmm2-abhängiger Signaltransduktionswege in der frühen Embryogenese wurden Untersuchungen im südafrikanischen Krallenfrosch Xenopus laevis durchgeführt. Mittels Morpholino induzierten Knockdowns konnte die Pmm2-Aktivität in Xenopus laevis erfolgreich reduziert werden, wodurch eine generelle Hypoglykosylierung von Proteinen induziert wurde. Dies führte zu einem schweren morphogenetischen Phänotyp, der vor allem durch kraniofaziale Dysmorphien, frühe Achsendefekte, ein reduziertes Notochord sowie kardiale und intestinale Malformationen charakterisiert war. Da sich der biochemische und morphologische Effekt durch Einbringen von Wildtyp-Pmm2-cDNA aufheben ließ, konnte die Funktionalität dieses neuartigen Froschmodells zur PMM2-CDG nachgewiesen werden. Die Analyse des nicht-kanonischen Wnt5a/ror2 Wnt-Signalweges ergab eine durch Pmm2-Verlust bedingte Hypoglykosylierung von Wnt5a. Weitere Experimente zeigten, dass die Sezernierung von Wnt5a durch den Verlust von N-Glykanen gehemmt wurde und dadurch die Transduktioneffizienz dieses wichtigen entwicklungsbiologischen Signalwegs stark vermindert wurde. In dieser Dissertation konnte anhand eines neuartigen Froschmodells zum ersten Mal in vivo gezeigt werden, dass ein Pmm2-abhängiger Glykosylierungsdefekt direkten Einfluss auf Wnt-Signalprozesse in der frühen Embryogenese nimmt. Die Ergebnisse dieser Arbeit tragen damit maßgeblich zu einem besseren pathogenetischen Verständnis des komplexen Phänotyps der PMM2-CDG bei