Tumor-reaktive T-Zellen des Knochenmarks : neue Perspektiven für die adoptive Immuntherapie des metastasierten Mammakarzinoms

In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass bei Mammakarzinompatientinnen, die bereits verschiedenste systemische, zytostatische und/oder endokrine Therapien durchlaufen haben, Tumor-reaktive Gedächtnis-T-Zellen im Knochenmark (KM) nachweisbar sind. Allerdings konnte insbesondere nach neoadjuvanter und adjuvanter Chemotherapie eine deutliche Reduktion der Frequenz Tumor-reaktiver Gedächtniszellen festgestellt werden. Aus dem hier entwickelten Modell zur Testung des Einflusses von Zytostatika auf separierte T-Zellpolulationen in vitro ging hervor, dass durch die eingesetzten Zytostatika selektiv die Vitalität Teilungs-aktiver Gedächtnis-T-Zellen limitiert wurde. Obwohl derzeit nicht geklärt ist, in welchem Aktivierungszustand Tumor-reaktive T-Zellen im KM von Mammakarzinompatientinnen vorliegen, legen die hier erbrachten Untersuchungen einen direkt schädigenden Einfluss systemisch applizierter Chemotherapeutika auf das Tumor-reaktive Gedächtnis-T-Zellreservoir nahe. Bei Patientinnen im fortgeschrittenem Stadium der Erkrankung (palliative Situation) wurde ein weiterer Rückgang Tumor-reaktiver KM-T-Zellen festgestellt, so dass bei weniger als 25 % der untersuchten Fälle eine tumorspezifische Reaktivität im KM nachgewiesen werden konnte. Diese letztgenannten Patientinnen bildeten die Kandidaten für die in dieser Arbeit etablierte Immuntherapie beim metastasierten Mammakarzinom mittels autologer Tumor-reaktiver KM Gedächtnis-T-Zellen im Rahmen einer klinischen Phase I Studie. Die qualitative Analyse der 72-stündigen Stimulationskulturen Patienten-eigener KM-T-Zellen mit autologen TAA-gepulsten dendritischen Zellen wies auf eine effektive Aktivierung und Expansion therapeutisch wirksamer Zellen ex vivo hin. Nach adoptivem Transfer kam es bei fünf von elf behandelten Patientinnen zu einer massiven Expansion Tumor-reaktiver T-Zellen in vivo, was sich in einer erstmalig detektierbaren tumorspezifischen T-Zellreaktivität sieben Tage nach Applikation im peripheren Blut manifestierte. Dieser Therapieeffekt, der mit der Anzahl applizierter Tumor-reaktiver Zellen und mit dem Erkrankungsstadium der Patientin assoziiert war, wurde als ADI-Reaktivität interpretiert. Zusätzlich konnte eine Therapie-induzierte Mobilisierung Tumor-reaktiver T-Zellen aus dem KM bei ADI-reaktiven Patientinnen beobachtet werden, während ein klinisches Ansprechen nicht ausreichend evaluierbar war. Insgesamt war die hier erstmalig durchgeführte Therapie praktikabel und gut verträglich. Beim Malignem Melanom konnten Tumor-reaktive Gedächtnis-T-Zellen mit Hilfe autologer dendritischer Zellen, die zuvor mit Melanom-assoziierten Tumorantigenen beladen worden waren, zu gleichen Teilen im KM und Blut nachgewiesen werden. Allerdings korrelierte eine detektierbare tumorspezifische Reaktivität nur im KM mit einer nachweisbaren Tumormanifestation sowie dem Krankheitsstadium der untersuchten Patienten. Tumor-reaktive KM-T-Zellen waren hier ausschließlich im Spätstadium (Stadium IV) der Erkrankung nachweisbar und mit einer signifikant längeren Krankheitsdauer der reaktiven Patienten assoziiert. Dies könnte auf eine prognostische Bedeutung Tumor-reaktiver KM-T-Zellen beim Malignen Melanom hindeuten