Einzelnukleotid-Variationen in Genen der DNA-Reparaturmechanismen bei Sézary Syndrom

Sézary Syndrom ist ein seltenes kutanes Lymphom, das durch eine Erythrodermie und leukämische Ausschwemmung von malignen T-Zellen gekennzeichnet ist. Die Pathogenese dieser Erkrankung bleibt trotz zahlreicher Studien unklar. Bis jetzt wurden keine spezifischen Mutationen beschrieben. Es wird vermutet, dass Genveränderungen von verschiedenen Mechanismen im Endeffekt zur malignen T-Zell-Transformation und damit Entwicklung der Erkrankung führen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Genome von 8 an Sézary Syndrom erkrankten Patienten auf Einzelnukleotid-Variationen (SNVs) bei 130 Genen, die vor allem an DNA-Reparaturmechanismen, des Weiteren Zellzyklus-Kontrolle und epigenetische Regulation beteiligt sind, untersucht. SNVs wurden bei 44 Genen (33,8%) gefunden. Die Mehrheit von diesen waren bekannte (62,8%), Missense- (97,7%) und a. e. heterozygote (86,3%) Variationen. Zwischen den Patienten bestand ein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf bekannte/unbekannte sowie homozygote/heterozygote SNVs. Bei BRCA1, PRKDC, RTEL1 wurden jeweils 6 (maximale Anzahl) SNVs pro Gen festgestellt. Bei 6 von 8 (75%) Patienten wurden die Veränderungen bei BRCA1, CSB, EXO1, WRN und XRCC6BP1 gefunden. Am häufigsten waren Gene der homologen Rekombination (47%) betroffen. Ein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Häufigkeit von betroffenen DNA-Reparaturwegen bestand allerdings nicht. Am häufigsten traten jedoch SNVs bei Genen, die in die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen involviert sind, auf. Dazu gehört außer der homologen Rekombination non-homologous und microhomology-mediated end joining (NHEJ, MMEJ). Diese Mechanismen spielen eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität, deren Störung das charakteristische molekulare Merkmal des Sézary Syndroms darstellt. Eine genaue Differenzierung der Patienten anhand der genetischen Veränderungen und somit betroffenen Signalwegen kann zukünftig bei der Wahl der besten Therapie hilfreich sein.Sézary syndrome (SS) is a rare cutaneous lymphoma of the skin with erythroderma and blood involvement. Despite numerous studies the etiology of this disease remains unclear. Genetic alterations involving multiple pathways are suspected to play a role in the malignant tranformation of T-cells and the development of SS. In this study, genomes of 8 patients with SS were searched for single nucleotide variations (SNVs) in 130 genes, which in particular are involved in DNA repair mechanisms, control of the cell cycle and epigenetic modifications. SNVs were detected in 44 genes (33,8%); most of them were known (62,8%), missense (97,7%) and probably heterozygote (86,3%). There was a statistically significant difference between the patients corncering the number of unknown/known and homo-/heterozygote variations. A maximal number of SNVs (6) was found in BRCA1, PRKDC and RTEL1. Variations in BRCA1, CSB, EXO1, WRN and XRCC6BP1 were detected at 6 of 8 patients (75%). Genes of the homologous recombination were most often affected (47%). However there was no statistically relevant difference in the frequency of involved genes and the DNA repair pathways. The variations in the genes of the DNA double-strand repair play a major role in genome maintenance, disturbances of which are a typical feature of SS. Further research on the pathogenesis of this disease would facilitate development of novel therapeutic targets