Verhaltensanalyse von SrGAP3-Defizienz im Tiermodell

Mentale Retardierung (MR) wird definiert als ein erniedrigter Intelligenzquotient unter beziehungsweise gleich 70. Man weiß, dass MR im Rahmen anderer Krankheiten, wie Autismus oder Schizophrenie eine starke genetische Komponente in der Entstehung aufweist. Diesen Krankheiten liegen höchstwahrscheinlich entwicklungsbedingte Fehlanlagen von Nervenzellverbindungen, sowie eine verminderte synaptische Plastizität, also aktivitätsbedingte Veränderungen der bestehenden Nervenzellverbindungen, zugrunde. Dieses Spektrum an Erkrankungen wird häufig als Neurodevelopmental Disorders (ND) zusammengefasst. In den letzten Jahren wurden viele Gene identifiziert, die einerseits mit dem physiologischen Lernen, als auch bei deren Abwesenheit oder Fehlfunktion mit MR oder anderen Krankheiten im Spektrum der ND assoziiert werden konnten. Dazu gehört das SrGAP3-Gen mit dem dazugehörigen Produkt, dem Protein (Slit-Robo Rho-GTPase activating Protein 3). Gegenstand dieser Arbeit waren genetisch modifizierte Mäuse (Knockoutmäuse), deren SrGAP3-Gene vollständig ausgeschaltet wurden. In vorhergehenden morphologischen Untersuchen zeigten diese Mäuse eindrückliche Veränderungen des Zentralen Nervensystems (ZNS), wie eine Vergrößerung der Hirnmasse und insbesondere des Gesamtvolumens. Zudem fiel eine Vergrößerung der Ventrikel, den flüssigkeitsgefüllten Hohlräumen des ZNS, auf. Diese Vergrößerung wird als Hydrocephalus bezeichnet. In dieser Arbeit wurden vergleichende Verhaltensversuche von gesunden Kontrollmäusen und modifizierten Knockoutmäusen durchgeführt. Diese Versuche beinhalteten unter anderem die Beobachtung der motorischen Fähigkeiten im Open Field, über Erfassung der Neugierde im Hole Board, räumliches Lernen im Morris Water Maze, Nestbauverhalten im Nest Building, sowie eine Erfassung des Grabtriebes im Marble Burying. Zu unserer Überraschung zeigten die Knockoutmäuse insbesondere in den Lerntests keine statistisch signifikante Verschlechterung, obwohl sie so starke Auffälligkeiten in der Anatomie zeigten. Die signifikante Verschlechterung im Marble Burying, sowie das in Voruntersuchungen auffällig eingeschränkte Sozialverhalten der Knockoutmäuse, lassen in der Gesamtschau von der Annahme einer MR in Assoziation mit dem SrGAP3-Gendefekt Abstand nehmen. Eher rücken andere Krankheiten im Spektrum der ND in den Fokus. Insbesondere sei hier die Schizophrenie zu erwähnen bei der eine genetische Komponente mit Defekten von SrGAP3-ähnlichen Genen bereits in der Literatur beschrieben wurde.Mental retardation (MR) is defined as an decreased intelligence quotient (IQ) equal or lower than 70. It is known that MR has a strong hereditary component and can occur with different diseases such as autism or schizophrenia. Most likely there are common mechanisms underlying these conditions. Those are considered to be 1) hereditary related misconnections of neurons and 2) malfunctions in synaptic plasticity which is a activity regulated process of changing the efficacy of neuronal trafficking or even building new synapses. Those conditions are often categorized as Neurodevelopmental Disorders (ND). In the past years there were several genes that could be identified with learning itself or in case of being deficient to be associated with MR or other conditions out of the ND spectrum. One of these genes is the SrGAP3 gene with the associated protein Slit-Robo Rho-GTPase activating Protein 3). This dissertation examined genetically modified knockout mice lacking the SrGAP3 gene. Previous findings showed alterations in the central nervous system of these mice which included an increase in cerebral mass, brain volume and an enlargement of the ventricular system in some cases up to a condition called hydrocephalus. This dissertation used behavioral tests to compare unaltered control mice with genetically modified knockout mice. These tests included an examination of motor skills in open field, the curiosity in the hole board test, the locomotor learning in the Morris water maze, and the burying activity in the marble burying task. To our surprise SrGAP3 knockout mice did not show a significant decrease in these activities especially in the learning tasks there were no alterations revealed in huge contrast to the anatomical abnormalities. The significant decrease in marble burying activity that could be demonstrated and the impaired social behavior of SrGAP3 deficient mice found in previous papers lead to the presumption that the association between SrGAP3 deficiency and MR is rather weak. Associations with other conditions of the spectrum of ND seem to get more into the focus. One of which is schizophrenia which has a genetically association to deficiences related to SrGAP3 described in previous findings