Mediators of central immune response and peripheral immunosuppression in human and experimental stroke

Der Schlaganfall ist die zweithäufigste Todesursache weltweit und eine Erkrankung mit vielfältigen Risikofaktoren, unter anderem Bluthochdruck, Ernährung/Adipositas, Rauchen aber auch hohem Alter. In einer alternden Gesellschaft ist der Schlaganfall eine große Herausforderung in der Behandlung und hinterlässt die Überlebenden häufig mit Behinderungen. Ziel dieser Arbeit war es, die immunologischen Veränderungen in der Folge des ischämischen Schlaganfalls zu untersuchen, um durch das bessere Verständnis neue Therapieansätze generieren und die Translation experimenteller Studien in die Klinik zu verbessern. In der Folge einen ischämischen Schlaganfalls kommt es lokal sowie peripher zu einer Immunaktivierung. Auf der anderen Seite tritt aber auch eine Immundysfunktion/-suppression auf, die zu einem erhöhten Risiko für Schlaganfall-assoziierte Infektionen führt. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass HMGB1 nach einem Schlaganfall langanhaltend im Plasma erhöht ist und mit der Leukozytenzahl im Blut korreliert. HMGB1 scheint ein wichtiger Mediator der endogenen Inflammation zu sein und wäre interessant für eine immunmodulatorische Intervention. In einer weiteren Studie dieser Arbeit wurde gezeigt, dass die Qualität der Immunantwort von infiltrierenden T-Zellen einen Einfluss auf das neurologische Outcome sowie die funktionelle Erholung nach Schlaganfall hat. Außerdem konnte stellvertretend durch LPS gezeigt werden, wie Infektionen zu einem verschlechterten Outcome bei Schlaganfall-Patienten führen könnten. In einer Studie über regulatorische T-Zellen wurde festgestellt, dass diese vermutlich keinen Einfluss auf die Schlaganfall-induzierte Immunsuppression haben, da ihre suppressive Aktivität nach Schlaganfall reduziert ist. Die Expression von CD39 auf der Oberfläche von Tregs zeigt bei Menschen und Mäusen einen ähnlichen Anstieg mit zunehmendem Alter. Dies liefert wichtige Hinweise für eine Notwendigkeit von gealterten Mäusen in tierexperimentellen Schlaganfallstudien. Auf der Suche nach Prädiktoren für das Outcome nach Schlaganfall sowie das Risiko für Infektionen wurden Studien zum Auftreten von verschiedenen Einzelnucleotidpolymorphismen im IL-1RN und TLR4 Gen durchgeführt. Funktionell signifikante Varianten in den IL-1RN und TLR4 Genen können zum Outcome und zu Veränderungen von systemischen Entzündungsmarkern nach akutem ischämischem Schlaganfall beitragen. Die Ergebnisse sollten jedoch noch in einer größer angelegten Studie repliziert werden.Ischemic stroke is the second leading cause of death worldwide and a disease with a variety of risk factors including hypotension, nutrition/obesity, and smoking but also increased age. In an ageing society stroke is a great challenge and leaves the survivors with disabilities. The aim of this dissertation was to investigate the immunologic changes post ischemic stroke, in order to use a better understanding for new therapeutic approaches as well as for improvement of translation of results from bench to bedside. Ischemic stroke leads to a local and peripheral immune activation. On the other side an immune dysfunction/suppression occurs, that leads to a higher risk of stroke-associated infections. In this dissertation, a long-lasting elevation of HMGB1 after stroke and a correlation with blood leukocyte numbers could be shown. HMGB1 seems to be an important mediator of an endogenous inflammation and an interesting target for post-stroke immunomodulation. In a further study we showed that the quality of the immune response of infiltrating T cells has an impact on the neurologic outcome and functional recovery after experimental stroke. Importantly, a mechanism of how infections, mimicked by LPS injections, could worsen the outcome of stroke patients was revealed. In the context of stroke-induced immunosuppression regulatory T cells as an immunosuppressive T cells subset seem to not play a role as their suppressive capacity is reduced after stroke. Interestingly, the CD39 expression on Tregs is similarly increasing with age in humans and mice. This shows the importance of an age equivalent in experimental studies. In search of predictors for the outcome after stroke as well as the risk of infections, we performed single nucleotide polymorphism genotyping in the IL-1RN and TLR4 gene of stroke patients. Functional significant variants in the IL-1RN and TLR4 genes may have an impact on outcome and systemic markers of inflammation post stroke but these findings need to be replicated in studies with much larger cohorts