Die Rolle der Signaltransduktion von HER1 bis HER4 bei der Tumorentwicklung am Beispiel eines transgenen Tiermodells

Das Pankreaskarzinom hat mit einer durchschnittlichen Lebenserwartung von vier bis sechs Monaten nach der Diagnosestellung und einer 5-Jahres-Überlebensrate von lediglich 6 % eine extrem schlechte Prognose. Neben Umweltfaktoren beeinflussen verschiedene Mutationen (p53, Kras), die die Entstehung und Progression eines Pankreaskarzinoms. Aufgrund der geringen chirurgischen Möglichkeiten konzentriert sich die Behandlung auf chemotherapeutische, radiotherapeutische und alternative Maßnahmen. Einen großen Schwerpunkt in der Karzinombehandlung bildet dabei das Signalnetzwerk der EGF-Rezeptoren, die zelluläre Prozesse, wie Wachstum, Differenzierung, Zellmotilität und das Überleben der Zelle regulieren. Viele Therapeutika gegen das EGFR Signalnetzwerk befinden sich zurzeit in der klinischen Testphase, zeigten jedoch bisher nur marginale Überlebensvorteile für die behandelten Patienten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den therapeutischen Nutzen einer Anti-EGFR-Therapie bei der Tumorbehandlung näher zu bestimmen. In Zellkulturanalysen konnte nachgewiesen werden, dass auch bei Vorliegen einer Kras-Mutation die Signaltransduktion der EGF-Rezeptoren durch externe Wachstumsfaktoren zusätzlich aktiviert wird und einen Einfluss auf die Zellproliferation und Migration haben kann. In beiden Tiermodellen (p48+/cre; LSL-KrasG12D / p48+/cre; LSL-Trp53R172H/+; LSL-KrasG12D) kommt es zu endogenen pankreasspezifischen Veränderungen, die durch die Kras-Mutation hervorgerufen und durch die zusätzliche p53-Mutation verstärkt wurden. Die Analyse der Histologien zeigte eine Zunahme der Expressionsraten einzelner Rezeptoren und Liganden vom prämalignen Stadium zum Tumorgewebe. Die Expression der Rezeptoren korrelierte mit den Dysplasiegraden der Zellen in den duktalen Läsionen. Dabei wurden die Rezeptoren HER-1 und HER-2 nur zu Beginn der Tumorentstehung exprimiert, die Rezeptoren HER-3 und HER-4 überwiegend im späteren Verlauf der. Zusätzlich konnte nachgewiesen werden, dass einige der Läsionen durch Transdifferenzierung auch aus Inselzellen entstanden sind. Die hier gewonnenen Ergebnisse zeigen die Individualität einzelner Tumore die aus einem Gewebe entstehen und verdeutlichen die Notwendigkeit einer Protein-Expressionsanalyse vor Beginn einer Antitumorbehandlung. Dadurch können Therapeutika gegen das EGFR-System spezifischer eingesetzt, ihre Effizienzen erhöht, Nebenwirkungen reduziert werden und unnötige bzw. wirkungslose Therapien vermieden werden.Pancreatic cancer has a 5-year-survivalrate of only 6 % and an extremely poor prognosis. The causes of this cancer are environmental factors and different gene mutations (p53, Kras). Due to the limited opportunities of surgical treatment, the Therapy segment is focused on chemotherapy, radiation therapy and alternative treatments. One major focus in cancer treatment is the EGFR signaling network, which is involved in progression, differentiation, moving and survival of cells. There are a lot of therapeutic agents against EGFR, but all of these are still in clinical testing and showed only few survival benefit. The aim of this thesis was to characterize the therapeutically benefit of an anti-EGFR-therapy in treatment of pancreatic tumors. Analysis in cell culture showed an activation of EGFR-signaling, cell proliferation and migration in the presence of a Kras-mutation. In both transgene mouse models (p48+/cre; LSL-KrasG12D / p48+/cre; LSL-Trp53R172H/+; LSL-KrasG12D) there were specific changes in pancreas caused by the Kras-mutation and enhanced by the additionally p53-mutation. Analyses of histology showed an increase of expression rates of different receptors and ligands from premalignant stage to tumor tissue. The receptor expression was correlated to dysplasia in lesions. Receptors HER-1 and HER-2 were expressed only in the beginning of tumor formation; receptors HER-3 and HER-4 were mainly expressed later in development of tumor. Furthermore a transdifferentiation of islet to tumor lesions was showed. The results of this thesis showed the individuality of tumor formation from a tissue and demonstrate the need of a protein expression analyses before anti-cancer therapy. Thereby a specific, high efficient application of anti EGFR-agents can occur with low adverse and avoidance of useless therapy