Gender differences in the association of vitamin k epoxide reductase complex subunit 1 gene promoter polymorphism with ischemic atherothrombotic stroke

Метою представленої роботи було встановлення можливого зв’язку поліморфізму G-1639A промотора гена VKORC1 з ризиком розвитку ішемічного атеротромботичного інсульту (ІАТІ) в осіб різної статі. Матеріали і методи. Для дослідження була використана венозна кров 170 хворих з ІАТІ (42,4 % жінок і 57,6 % чоловіків) та 124 практично здорових осіб (контрольна група). Визначення G-1639A (rs9923231) поліморфізму гена VKORC1 проведене за допомогою методу полімеразної ланцюгової реакції з наступним аналізом довжини рестрикційних фрагментів. Основну частину статистичного аналізу виконано з використанням програми SPSS (версія 17.0). Результати. У хворих з ішемічним інсультом співвідношення гомозигот за основним алелем, гетерозигот і гомозигот за мінорним алелем склало 28,8, 46,5 і 24,7%, а в контрольній групі – відповідно 43,6, 39,5 і 16,9 % (P = 0,027). У жінок, які є носіями мінорного А-алеля, ризик розвитку ІАТІ після поправки на вік, звичку паління, ІМТ та артеріальну гіпертензію був у 2,9 рази (95 % СІ = 1,058–7,665; Рпопр = 0,038) вищий, ніж у жінок з G/G генотипом (відповідно до домінантної моделі). Висновок. Одержані результати свідчать, що -1639А-алель може бути генетичним фактором ризику розвитку ішемічного інсульту в осіб жіночої статі в українській популяції.Целью представленной работы было установление возможной связи полиморфизма G-1639A промотора гена VKORC1 с риском развития ишемического атеротромботического инсульта (ИАТИ) у лиц разного пола. Материалы и методы. Для исследования была использована венозная кровь 170 больных с ИАТИ (42,4 % женщин и 57,6 % мужчин) и 124 практически здоровых индивидуумов (контрольная группа). Определение G-1639A (rs9923231) полиморфизма гена VKORC1 выполнено с помощью метода полимеразной цепной реакции с последующим анализом длины рестрикционных фрагментов. Основную часть статистического анализа осуществлено с использованием программы SPSS (версия 17.0). Результаты. У больных с ишемическим инсультом соотношение гомозигот по основному аллелю, гетерозигот и гомозигот по минорному аллелю составило 28,8, 46,5 и 24,7 %, а в контрольной группе – соответственно 43,6, 39,5 и 16 9 % (P = 0,027). У женщин, которые являются носителями минорного А-аллеля, риск развития ИАТИ после поправки на возраст, привычку курения, ИМТ и артериальную гипертензию был в 2,9 раза (95 % CI = 1,058–7,665; Рпопр = 0,038) выше, чем у женщин с G/G генотипом (в соответствии с доминантной моделью). Вывод. Полученные результаты свидетельствуют о том, что -1639А-аллель может быть генетическим фактором риска развития ишемического инсульта у лиц женского пола в украинской популяции.Introduction. Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) is integral 163-amino acid long transmembrane protein (18 kDa) which is widely expressed in many organs and tissues of the human and animal organisms and it is necessary for activation of vitamin K-dependent coagulation factors (II, VII, IX, X), anticoagulation factors (Protein C, S, Z) and proteins with anti-calcification properties (Matrix Gla-protein, Gla-rich protein) in the vitamin K cycle. It can be assumed that VKORC1 dysfunction might cause activity reduction of vitamin K-dependent proteins, and thus might lead to thrombosis and vascular calcification. Considering the above mentioned the aim of present work was to perform a case-control study on representatives of both genders of the north-eastern region of Ukraine in order to assess the possible association between VKORC1 gene promoter G-1639A polymorphism with ischemic atherothrombotic stroke (IAS). Materials and methods. The study group included 170 unrelated Ukrainian patients with a mean age of 64.7 ± 0.73 years who had IAS. The control group consisted of 124 clinically healthy individuals with the absence of cardio-vascular pathologies. VKORC1 promoter G-1639A (rs9923231) polymorphism genotyping was performed using PCR-RFLP (polymerase chain reaction with following restriction fragment length polymorphism analysis) method. Most statistical analyses were performed using Statistical Package for Social Science software (SPSS, version 17.0, Chicago, IL, USA). All statistical tests were two-sided, P < 0.05 was considered significant. Results. It was shown that ratio of main homozygotes, heterozygotes and minor homozygotes in stroke patients was 39.4 %, 48.8 %, 11.8 % (in control – 34.7 %, 53.2 %, 12.1 %, P = 0.027). Genotypic association between G-1639A polymorphism and IAS was revealed in women after adjustment for covariates of age, BMI, smoking status and arterial hypertension under dominant (Padj = 0.038, ORadj = 2.848, 95 % CI = 1.058–7.665 for G/A and A/A genotypes) and additive (Padj = 0.049, ORadj = 2.888, 95 % CI = 1.006–8.293 for G/A genotype) model. In men significant difference was present only in the crude additive model (Pobs = 0.049, ORobs = 2.240, 95 % CI = 1.002–5.007 for A/A genotype), but was lost after adjustment (Padj = 0.077). Conclusion. Obtained results suggested that -1639A allele can be a possible genetic risk factor for ischemic stroke in women in Ukrainian population