Synthesis and phytotoxic activity evaluation of heteroaromatic nostoclide analogues

Os nostoclídeos I e II foram isolados de uma alga verde-azul Nostoc sp, presente no líquen Peltigera canina. Estes compostos são estruturalmente semelhantes à cianobacterina que possui atividade fitotóxica, inibindo o transporte de elétrons no fotossistema II da fotossíntese. Alguns compostos análogos aos nostoclídeos também possuem atividade fitotóxica e inibem o transporte de elétrons na reação de Hill. Tendo em vista a atividade fitotóxica destes compostos, o objetivo deste trabalho foi sintetizar novas substâncias heteroaromáticas análogas aos nostoclídeos e avaliar a capacidade inibitória das mesmas na reação de Hill. Para a síntese dos compostos análogos aos nostoclídeos, utilizou-se furfural como material de partida. A reação do furfural com peróxido de hidrogênio e ácido fórmico e posteriormente com a substância N,N-dietiletanolamina, levou à formação da lactona furan-2(5H)-ona (47%). A reação desta lactona com cloreto de fosforila e trietilamina levou a formação do composto furan-2-ildicloridrato de fósforo, que não foi isolado. Reagindo este último com dietilamina, obteve-se a substância furan-2-il N,N,N ,N -tetraetil diamidofosfato (49%). A reação deste furano com BuLi gerou, in situ, o organolítio que foi capturado com brometo de benzila, obtendo-se a substância 3-benzilfuran-2-il N,N,N ,N -tetraetildiamidofosfato que não foi isolada. A posterior reação dessa substância com ácido fórmico resultou na obtenção da lactona 3-benzilfuran-2(5H)-ona (66%). Esta lactona foi submetida à reação de adição aldólica com diferentes aldeídos furânicos. O tratamento posterior dos adutos aldólicos com DBU, sob refluxo, resultou na obtenção dos compostos análogos aos nostoclídeos. As substâncias 3-benzil-5-(5-p-clorofenilfuran-2- ilmetileno)furan-2(5H)-ona (87%), 3-benzil-5-(5-o-nitrofenilfuran- 2-ilmetileno)furan-2(5H)-ona (48%), 3-benzil-5-(5-p-bromofenilfuran- 2-ilmetileno)furan-2(5H)-ona (99%), 3-benzil-5-(5-metilfuran-2- ilmetileno)furan-2(5H)-ona (67%) e 3-benzil-5-(5-etilfuran-2- ilmetileno)furan-2(5H)-ona (62%) foram obtidas como mistura de isômeros na proporção Z:E, 58:42, 63:37, 69:31, 87:13 e 30:70, respectivamente. Estes compostos isomerizam na presença de traços de ácido. Também foi sintetizado o composto (Z)-3-benzil-5-(furan-2- ilmetileno)furan-2(5H)-ona (58%). De acordo com cálculos DFT em fase gasosa, os compostos com conformação Z são mais estáveis que seus respectivos isômeros. As substâncias sintetizadas foram submetidas a ensaios para avaliar a atividade inibitória sobre a reação de Hill. O composto mais ativo foi (Z)-3-benzil-5-(furan- 2-ilmetileno)furan-2(5H)-ona (ID50 = 26,8 ±1,7 μM).Nostoclide I and II were isolated from a blue-green alga Nostoc sp, a constituent of the lichen Peltigera canina. These compounds are structurally similar to cianobacterina, a phytotoxic compound capable of inhibiting electron transport in photosystem II of photosynthesis. Some analogues to nostoclide also presented phytotoxic effects, inhibiting electron transport in the Hill reaction. Given the phytotoxicity of these compounds, the aim of the work here presented was to synthesize new heteroaromatics compounds analogues to nostoclide and evaluate the inhibitory effects of these compounds in the Hill reaction. For the synthesis of analogues to nostoclide, furfural was used as the starting material. The reaction of furfural with hydrogen peroxide and formic acid and subsequently with the N,N-diethylethanolamine led to the formation of lactone furan-2(5H)-one (47%). This lactone was reacted with phosphoryl chloride and triethylamine to form the compound furan-2-ylphosphoro dichloridate, which was not isolated. Reacting the latter with diethylamine lead to the formation of furan-2-yl N,N,N',N'- tetraethyldiamidophosphate (49%). The reaction of furyl with BuLi generated in situ the organolithium, wich was traped with benzyl bromide, yielding the substance 3-benzylfuran-2-yl N,N,N ,N'- tetraethyldiamidophosphate, wich was not isolated. The subsequent reaction of this substance with formic acid resulted in the 3- benzylfuran-2(5H)-one (66%). This lactone was subjected to aldol addition reaction with various furan derivatives. Further processing of the aldol adducts with DBU under reflux lead to the compounds analogues to nostoclide. The compounds 3-benzyl-5-((5-pclorophenyl) furan-2-ylmethylene)furan-2(5H)-one (87%), 3-benzyl-5-((5-o-nitro phenyl)furan-2-ylmethylene)furan-2(5H)-one (48%), 3-benzyl-5- ((5-p-bromo phenyl)furan-2-ylmethylene)furan-2(5H)-one (99%), (Z)-3-benzyl-5-((5-methyl) furan-2-ylmethylene)furan- (5H)-one (67%) and (Z)-3-benzyl-5-((5-ethyl)furan- 2-ylmethylene)furan-2(5H)-one (62%) were obtained as mixture of isomers in the ratio of Z:E, 58:42, 63:37, 69:31, 87:13, 30:70, respectively. These compounds isomerize in the presence of traces of acid. Was also synthesized compound (Z)-3-benzyl-5-(furan-2-ylmethylene)furan-2(5H)-one (58%). According to DFT calculations, compounds in Z configuration are more stable than their isomers. The synthesized compounds were subjected to biological tests to evaluate their inhibitory activity in the Hill reaction. The most active one was (Z)-3-benzyl-5-(furan-2-ylmethylene)furan-2(5H)-one (ID50 = 26.8 ± 1.7 μM)