Multiscale modelling of tumor therapies

Apesar dos progressos recentes em diagnóstico e tratamento de tumores, as taxas de sobrevivência de pacientes com tumores em regiões inacessíveis cirurgicamente, tumores recorrentes e que apresentam metástases são muito baixas. Na busca por tratamentos alternativos, a viroterapia oncolítica e o encapsulamento de drogas quimioterápicas em nanopartículas emergem como estratégias promissoras. Entretanto, vários processos e características fundamentais ainda precisam ser entendidos para aumentar a eficácia desses tratamentos. As não-linearidades e complexidades inerentes as interações tumor-vírus oncolítico ou tumor-droga são um convite a modelagem matemática. Modelos quantitativos permitem ampliar nosso entendimento dos parâmetros que influenciam o resultado da terapia, guiar experimentos indicando os processos fisiológicos mais relevantes e evitar experimentos em excesso. Os modelos multiescala para viroterapia apresentados e discutidos nessa tese sugerem quais características um vírus oncolítico deve possuir e quais as formas menos agressivas de modular a resposta imune antiviral para maximizar a probabilidade de erradicar o tumor. Quanto ao modelo para o tratamento com drogas quimioterápicas encapsuladas em nanopartículas, escolhemos as de polímeros quiméricos ligadas à droga doxorubicina, que estão atualmente em estudo. Usando os parâmetros que caracterizam essas partículas e os protocolos experimentais comumente usados para sua administração, nossos resultados indicam quais aspectos dessas nanopartículas devem ser desenvolvidos de modo a maximizar o sucesso da terapia.Despite of the recent progress in cancer diagnosis and treatment, the survival rates of patients with tumors in unresectable locations, recurrent or metastatic tumors are still low. On the quest for alternative treatments, oncolytic virotherapy and encapsulation of chemotherapeutic drugs into nanoscale vehicles emerge as promissing strategies. However, several fundamental process and issues still must be understood in order to enhance the efficacy of these treatments. The nonlinearities and complexities inherent to tumor-oncolytic virus and tumor-drug interactions claim for a mathematical approach. Quantitative models allow to enlarge our understanding of the parameters influencing therapeutic outcomes, guide essays by indicating relevant physiological processes for further investigation, and prevent excessive experimentation. The multiescale models for virotherapy presented and discussed in this thesis suggest the appropriate traits an oncolytic virus must have and the less agressive ways to modulate the antiviral immune response in order to maximize the tumor erradication probability. Concerning the model for treatment with chemotherapeutic drugs encapsulated into nanoparticles, we focused on chimeric polymers attached with the doxorubicin drug, that recently are under active investigation. Using the same parameters that characterize these particles and the experimental protocols commonly used for their administration, our results indicate some of the basic features of these nanoparticles that should be developed in order to maximize the therapy's success.Universidade Federal de Viços