O papel do cobre na doença de Wilson: estratégias terapêuticas

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019O Cobre é um elemento essencial para a sobrevivência do organismo humano. É imprescindível a determinadas enzimas cuja atividade é dependente do Cobre, atuando como cofator catalítico. Uma vez que estas enzimas apresentam um papel importante em diversos processos fisiológicos, a manutenção da homeostase do Cobre torna-se crucial. Diversas fontes naturais conseguem libertar quantidades significativas de cobre na atmosfera. As dietas incluem quantidades de Cobre adequadas, por isso, qualquer desequilíbrio na quantidade ingerida pode levar a efeitos prejudiciais no organismo. A absorção de Cobre no intestino vai ser realizada pela proteína ATP7A e pode ser influenciada por diversos fatores. Após entrar na circulação, o cobre tem capacidade para se ligar a variadas proteínas como a Albumina e a Transcupreína. A proteína ATP7B vai ser responsável pela excreção biliar de Cobre e pela sua incorporação na Ceruloplasmina para ser posteriormente libertado na circulação sanguínea. Mutações nos genes que codificam essas proteínas, levam a alterações nos níveis de Cobre no organismo. A Doença de Wilson caracteriza-se como uma doença onde ocorre uma mutação no gene ATP7B, originando uma acumulação de Cobre livre em vários órgãos, predominantemente o fígado e o cérebro. As principais manifestações clínicas da doença são as manifestações hepáticas, neurológicas e psiquiátricas. Os anéis de Kayser-Fleischer apesar de não serem exclusivos da Doença de Wilson, são a característica clínica mais evidente. A Doença de Wilson quando não tratada pode ser fatal, reforçando a ideia de que o diagnóstico precoce é uma ferramenta vital. O diagnóstico baseia-se essencialmente na determinação dos níveis de Ceruloplasmina e Cobre no sangue e, na presença dos anéis de Kayser-Fleischer. O tratamento fundamenta-se na remoção do excesso de cobre com base no uso de agentes quelantes como a D-Penicilamina, a Trietilenotetramina e o Tetratiomolibdato e na inibição da absorção de cobre com o auxílio dos Sais de Zinco. A combinação dos agentes quelantes com os Sais de Zinco apresenta-se atualmente como uma terapêutica promissora.Copper is an essential element for the survival of the human organism. It is essential for certain enzymes whose activity is dependent on Copper, acting as a catalytic cofactor. Since these enzymes play an important role in many physiological processes, maintenance of Copper homeostasis becomes crucial. Several natural sources can release significant amounts of copper into the atmosphere. Diets include adequate amounts of copper, so any imbalance in intake can lead to detrimental effects on the body. Copper absorption in the gut will be performed by the ATP7A protein and may be influenced by several factors. After entering the circulation, copper is able to bind to various proteins such as Albumin and Transcuprein. The ATP7B protein will be responsible for the biliary excretion of Copper and its incorporation into Ceruloplasmin for later release into the bloodstream. Mutations in the genes that encode these proteins lead to changes in copper levels in the body. Wilson's disease is characterized as a disease where a mutation in the ATP7B gene occurs, leading to an accumulation of free copper in various organs, predominantly the liver and brain. The main clinical manifestations of the disease are hepatic, neurological and psychiatric manifestations. Kayser-Fleischer rings, although not unique to Wilson's disease, are the most obvious clinical feature. Untreated Wilson's disease can be fatal, reinforcing the idea that early diagnosis is a vital tool. The diagnosis is based essentially on the determination of ceruloplasmin and copper levels in the blood and the presence of the Kayser-Fleischer rings. The treatment is based on the removal of excess copper based on the use of chelating agents such as D-Penicillamine, Triethylenetetramine and Tetrathiomolybdate and inhibition of copper absorption with the aid of Zinc Salts. The combination of chelating agents with Zinc Salts is currently a promising therapy