3D printing of personalized medicines for paediatric use

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019Sendo bastante heterogénea, a população pediátrica divide-se em diferentes faixas etárias, tendo em conta os distintos estados fisico, cognitivo e psicossocial durante o seu desenvolvimento. Aqui, evidenciam-se as diferenças farmacodinâmicas e farmacocinéticas que têm impacto na terapêutica medicamentosa no que diz respeito às substâncias activas mas também aos excipientes. Consequentemente, a terapêutica medicamentosa em pediatria pode ser um verdadeiro desafio. Primeiramente, é frequente a inadequabilidade ou até mesmo, a inexistência das doses e das formas farmacêuticas disponíveis no mercado. Adicionalmente, as doses e as formas farmacêuticas disponíveis podem não ser adequadas e usadas de forma transversal em pediatria. Por outro lado, os elevados custos bem como, as questões éticas associadas aos ensaios clínicos e, ainda, o facto de estes terem de ser realizados nas distintas faixas etárias, leva a que continue a haver obstáculos para colmatar essas mesmas lacunas existentes na farmacoterapêutica pediátrica. Tal, leva à necessidade recorrente do uso off-label, isto é, a utilização de um medicamento para outros fins que não os descritos na sua Autorização de Introdução no Mercado. Contudo, as crianças não são adultos em miniatura e, portanto, o uso off-label pode acarretar graves consequências. Por sua vez, é nos Serviços Farmacêuticos Hospitalares onde o uso off-label é frequentemente utilizado para contornar o desafio da farmacoterapêutica pediátrica e onde é cada vez mais urgente preencher as lacunas existentes nesse campo de acção, sendo fulcral adoptar sistemas que permitam a personalização da terapêutica, particularmente importante em populações especiais como é o caso da pediatria devido às suas necessidades específicas. Com este objectivo, têm surgido tecnologias promissoras como a impressão tridimensional (3D) que inclui diversas técnicas apoiadas por software onde é inserida a informação necessária à impressão da forma sólida personalizada. Ao contrário do que é expectável, como estes sistemas permitem imprimir formas farmacêuticas sólidas com dimensões muito reduzidas e formas variadas, é possível anular a disfagia inerente às crianças. Ainda assim, tem-se estudado a hipótese de imprimir formas orodispersíveis. Para que a implementação de um sistema de impressão 3D em Serviços Farmacêuticos Hospitalares possa ser feita com sucesso, é fundamental averiguar e adaptar a melhor técnica que permita a impressão de medicamentos personalizados e adequados às preferências e particularidades de cada criança, sem custos dispendiosos para o Estado e com a propensão para aumentar a adesão à terapêutica. Também os excipientes têm um papel essencial para que a impressão do produto final seja realizada com êxito. Neste sentido, os excipientes devem reunir as características físicoquímicas e toxicológicas que se adequem não só às condições de impressão mas também às faixas etárias a que os medicamentos se destinam. Não obstante, na impressão 3D é possível melhorar factores que, geralmente, promovem a falência da terapêutica em idades jovens e, nesse âmbito, os excipientes poderão funcionar como adjuvantes no melhoramento das características organolépticas, especialmente a palatabilidade. Contudo, apesar do seu grande potencial, ainda existem grandes obstáculos na sua aplicação uma vez que, a impressão 3D de formas sólidas para uso oral dá agora os seus primeiros passos e, como tal, ainda várias questões procuram ser respondidas nomeadamente questões do ponto de vista regulamentar e legislativo, existindo uma enorme lacuna no que diz respeito ao controlo de qualidade dado que, ainda não existem documentos nesse sentido.Paediatric population is quite heterogeneous, being subdivided into different age groups, attending to the the different physical, cognitive and psychosocial states during its development. In that way, paediatric pharmacotherapy can be a real challenge. First, there is often the inadequacy or even the default of doses and pharmaceutical forms available on the market. In addition, doses and available pharmaceutical forms may not always be suitable and used in the different paediatric age subgroups in a transversal way. On the other hand, the high costs as well as the ethical issues associated with clinical trials, and the fact that they have to be carried out in different age subgroups, mean that there are still difficulties in filling the gaps existent in paediatric pharmacotherapy. This leads to the recurrent off-label use, that is the use of a medicine outside its purposes described in its Market Introduction Autorization. However, children are not miniature adults and therefore off-label use can have serious consequences from reactions associated with toxicity and may even, in more serious cases, result in death. At the Hospital Pharmacy Services, it is increasingly urgent to fill in the gaps in pediatric pharmacotherapy, and it is crucial to adopt systems that allow personalization of therapy, particularly important in special populations such as pediatry due to their specific needs. Thereby, promising technologies such as 3D printing have emerged. 3D printing includes several techniques, supported by software, being fundamental to the success of its implementation in Hospital Pharmaceutical Services, to evaluate and adapt the best technique that allows the printing of personalized medicines and adapted to the preferences and particularities of each child with the propensity to increase therapy compliance. Also the excipients have an important role so that the printing of the final product is accomplished successfully. Thus, the excipients must have certain physico-chemical characteristics not only to be adequate to the printing process conditions but also to be safe to the age subgroups to which the medicines are intended due to the toxic potential of some excipients in some age subgroups. However, in 3D printing the excipients may also function as adjuvants in the masking or enhancement of organoleptic characteristics, especially palatability. The last one is one of the main causes of therapeutic failure in paediatric, and it is important to analyze excipients and techniques that can be associated with 3D printing in order to improve it. However, despite its great potential, there are still major difficulties since 3D drug printing is now taking its first steps. The difficulties are mainly related to regulatory and legislative issues, and there is a huge gap with regard to quality control of pharmaceutical forms produced by 3D printing since there are no documents to this effect