Innovative therapeutic approaches to fight glioblastoma

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019O glioblastoma é um tumor agressivo do sistema nervoso central, com sobrevivência limitada e reduzidas opções de tratamento. A terapia standard consiste na ressecção cirúrgica seguida de radioterapia e quimioterapia com Temozolomida (TMZ). Doentes com glioblastoma têm uma diminuída esperança de vida e mesmo após tratamento, a recorrência do tumor é quase certa. Investigação tem sido feita para se descobrir novas terapias que possam melhorar o tratamento standard e o prognóstico. Com os avanços da ciência, as terapias pioneiras compreendem as terapias dirigidas, imunoterapia, viroterapia, terapia génica, entre outras. As terapias dirigidas consideram os vários mecanismos que o tumor usa para crescer e sobreviver, tais como o mecanismo do recetor tirosina-cinase/ fosfatidilinositol-3-cinase/ proteína cinase ativada por mitogénios (RTK/PI3K/MAPK), mecanismo da proteína 53 (p53) e o mecanismo da proteína retinoblastoma (pRb), bem como outros importantes mecanismos de sinalização celular, como o mecanismo da poliamina biosintética. Com o conhecimento de quais as proteínas e genes que contribuem para a proliferação tumoral, pode-se usar o mesmo para sinalizar as células tumorais e restringir o crescimento do tumor. A imunoterapia usa o sistema imunitário do doente para combater o tumor e inclui as terapias com células CAR-T, terapia TIL e terapia TCR, vacinação e inibição dos checkpoints imunitários. A viroterapia usa a atividade oncolítica do vírus para sinalizar as células tumorais e destruí-las. A terapia génica insere, modifica ou inativa um gene de forma a combater o tumor. Adicionalmente, existem outras diferentes terapias a serem investigadas, que consideram outros mecanismos, como o metabolismo do colesterol e a hipertermia. Como o glioblastoma é uma doença fatal, mais opções de tratamento são necessárias para melhorar a qualidade de vida e a sobrevivência destes doentes. O objetivo desta dissertação é analisar o futuro das terapias contra o glioblastoma, olhando para as inovações nas abordagens terapêuticas que se encontram em desenvolvimento. Embora estas novas terapias pareçam promissoras para definir um novo tratamento, existem certas dificuldades adjacentes ao próprio tumor, ao sistema nervoso central e ao desenho dos ensaios clínicos que são um grande desafio e serão posteriormente discutidos.Glioblastoma is an aggressive tumour of the central nervous system, with limited survival and poor treatment options. The standard therapy consists of surgical resection followed by radiation therapy and chemotherapy with Temozolomide (TMZ). Patients with glioblastoma have a low life expectancy and even after treatment, recurrence is almost certain. Research its being made to find new therapies that can improve the standard treatment and prognosis. With the advances of science, the pioneering therapies comprise targeted therapies, immunotherapy, virotherapy, gene therapy, among others. Targeted therapies consider the many pathways that tumour uses to grow and survive, such as receptor tyrosine kinase/phosphoinositide 3-kinasen/mitogen-activated protein Kinase (RTK/PI3K/MAPK) pathway, p53 and retinoblastoma protein (pRb) pathways, and other important signalling transduction pathways, such as polyamine biosynthetic pathway. With the knowledge of which proteins and genes contribute to the proliferation of the tumour, that information can be used to target the cancer cells and restrain the glioblastoma growth. The immunotherapy uses the immune system of the patient as a pathway to fight the tumour and includes CAR-T cells therapy, TIL therapy, TCR therapy, vaccination and immune checkpoint inhibition. The virotherapy uses the oncolytic activity of the virus to target the tumour cells and destroy them. Gene therapy inserts, modifies or inactivates a gene in order to fight the disease. Additionally, there are other different therapies being investigated, that consider other mechanisms, such as the cholesterol metabolism and hyperthermia. Since glioblastoma is a fatal disease, more options for treatment are needed to improve quality of life and the overall survival of the patients. The purpose of this dissertation is to analyse the future of glioblastoma treatments, looking to the innovative therapeutic approaches that are under development Although these new therapies, look promising to assemble a new treatment, issues related to the tumour itself, to the central nervous system and to clinical trials design are a huge challenge that will be further discussed.Estágio em Farmácia Hospitalar realizado na Azienda ospedaliera “Ospedali Riuniti Villa Sofia-Cervello”; Estágio em Farmácia Comunitária realizado na Farmácia Segurad