Risk Management of Elemental Impurities in Drug Products

Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018Impurities are unwanted chemicals present in small amounts in pharmaceutical products, that are not active pharmaceutical ingredient (API) or excipients, and can change the toxicological profile of pharmaceutical products and hence quality, safety and efficacy (QSE) (1)(2). “Guideline for Elemental Impurities” (ICH Q3D) suggests the application of the risk management methodology presented in ICH Q9, “Quality Risk Management”, aligned with the goals of Quality by Design (QbD), to understand and control the sources of elemental impurities in products. A great variety of systems, techniques and tools (STT), which can be used in quality risk management (QRM) are available. However, each one has its strengths and weaknesses and should be applied in different situations. A great number of factors need to be considered once selecting a STT, the decision about which one is the most appropriate can be very complex and difficult. In overcoming this problem, a comprehensive analyse of the available STT was done. The factors to consider in the selection were organized in a developed methodology that intends to facilitate the choice in a rational way. Despite the fact that the industry continues to place a high reliance on Failure Mode and Effect Analysis (FMEA) as a primary system for QRM, the application of the developed methodology, through a case-study of Oxybuprocaine Hydrochloride 4mg/ ml, manufactured by Laboratório Edol, demonstrates that FMEA has significant number of limitations and is not the most appropriate system for the risk assessment of elemental impurities. It was also analysed that the most appropriate systems for risk management of elemental impurities is Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP). Nevertheless, each specific case needs to be considered. FMEA and HACCP combined with a flowchart and an ishikawa diagram were applied to Oxybuprocaine Hydrochloride 4mg/ ml and the results were compared. The difficulties in the application of FMEA showed that HACCP is easier adapted to this case.Uma das principais preocupações da engenharia farmacêutica é garantir que a produção é monitorizada e que os erros que levam a produtos insatisfatórios são corrigidos. Sabe-se que os riscos mais críticos, na indústria farmacêutica, são aqueles que envolvem o não cumprimento das normas, que resultam em produtos não conformes e perdas na produção. Estes riscos, podem ocorrer em todas as etapas do desenvolvimento, fabrico e/ou uso do produto farmacêutico. A proteção dos pacientes é sempre a prioridade. As impurezas são substâncias químicas indesejáveis presentes em pequenas quantidades nos produtos farmacêuticos, que não são substâncias ativas nem excipientes, e podem alterar a qualidade, segurança e eficácia dos produtos farmacêuticos, e por isso, o seu perfil toxicológico, resultado num potencial risco para os pacientes. As impurezas elementares podem estar naturalmente presentes na substância ativa e excipientes usadas no fabrico de medicamentos ou podem fazer parte do processo como catalisadores, solventes residuais, ou outros. Além disso, fatores como o equipamento utilizado, a água, o material de embalagem, entre outros, são potenciais fontes de impurezas elementares uma vez que entram em contacto direto com o produto. A ICH Q3D é a norma que sugere a aplicação da metodologia de gestão de risco apresentada na ICH Q9, para analisar e controlar as fontes de impurezas elementares nos produtos farmacêuticos. A ICH Q3D define PDE’s para 24 elementos para as vias de administração oral, parentérica e de inalação e estipula ainda que se proceda à derivação dos mesmos para outras vias. Por sua vez, a ICH Q9 recomenda, como exemplos, alguns métodos para a gestão de risco de qualidade, nomeadamente, a FMEA (“Failure Mode and Effect Analysis"), o HAZOP (“Hazard Operability Analysis”), o HACCP (“Hazard Analysis and Critical Control Points”), o PHA (“Preliminary Risk Analysis”), o FTA (“Fault Tree Analysis”) e ainda métodos de classificação de riscos e ferramentas de suporte estatístico. No entanto, a norma sugere estes métodos apenas como exemplos e muitos outros podem ser usados no QRM. Torna-se, portanto, necessária a fundamentação de qual o modelo de gestão de risco a utilizar em diferentes situações. Pretende-se com este trabalho, não só fazer face às exigências regulamentares identificadas na ICH Q3D mas também encorajar a execução de uma política de gestão de risco e estabelecer um modelo indicado para a seleção dos sistemas mais apropriados. Com o objetivo de fazer uma classificação clara dos diferentes tipos de métodos disponíveis para a gestão de risco e de qualidade, foram definidos três conceitos diferentes, sendo eles: sistemas, técnicas e ferramentas. Os sistemas são definidos, neste trabalho, como procedimentos sistemáticos para realizar a avaliação de risco. Estes devem identificar, qualificar e/ou quantificar os riscos e fornecer um suporte para documentar os resultados e facilitar a tomada de decisão. Devem ainda recomendar ações para reduzir ou minimizar os riscos e podem resultar numa combinação de ferramentas e técnicas, sendo aplicados para ter uma visão geral dos riscos. As técnicas são apresentadas como abordagens estruturadas que podem ser usadas em etapas específicas do QRM e ter uma aplicação mais ampla do que uma ferramenta. Por outro lado, as ferramentas são instrumentos específicos usados com objetivos particulares. Não sendo indicadas para realizar todo o processo de gestão de risco, podem ser úteis na aplicação de técnicas em fases específicas do QRM e são aplicadas individualmente. Uma vez que foi impossível considerar todos os STT’s disponíveis, foram analisados os que foram considerados mais úteis e mais facilmente aplicáveis à gestão de risco de impurezas elementares em produtos farmacêuticos. Foram, assim, analisados os sistemas apresentados na ICH Q9, adicionando o ETA, que pode servir de complemento ao FTA para fornecer uma análise de causa e efeito mais aprofundada e, ainda, o BTA que resulta da combinação do ETA e do FTA. As ferramentas analisadas neste trabalho foram selecionadas considerando, no mínimo, as ferramentas básicas de qualidade e gestão, tendo sido adicionadas outras ferramentas de acordo com a frequência em que são utilizadas e a sua aplicação às impurezas elementares. Apesar de os sistemas descritos serem bastante úteis na determinação de perigos na indústria farmacêutica, nenhum deles compreende todas as áreas de aplicação pelo que a seleção sobre qual é o mais apropriado deve ser feita de forma fundamentada e racional, podendo ser bastante complexa e difícil. A FMEA e a FMECA são abordagens semelhantes para identificar modos de falha do processo ou produto, estimar o risco associado a essas falhas, identificar os seus efeitos e ainda definir controlos para reduzir a sua ocorrência e / ou severidade. O FTA é um diagrama indutivo frequentemente usado para identificar as causas ou combinações de causas de um evento. O HACCP é uma metodologia muito usada na para identificar, avaliar e prevenir o risco associado a contaminações biológicas, físicas e químicas em produtos alimentares, sendo facilmente aplicado noutras indústrias, como a indústria farmacêutica. O HAZOP é um sistema de identificação de riscos baseado na premissa que a ocorrência de perigos é resultado de desvios no desenho do projeto. O PHA é um sistema usado em estágios iniciais de desenvolvimento que permite analisar as causas de um evento indesejado e as consequências que podem ocorrer. De modo a facilitar a escolha do sistema a aplicar, uma análise sistemática dos STT’s disponíveis, bem com dos fatores a considerar na escolha e ainda os STT’s a selecionar de acordo com esses fatores foi feita neste trabalho. Os fatores que devem ser considerados na seleção foram organizados numa metodologia que se baseia num fluxograma com perguntas e respostas que direcionam para tabelas específicas. Para a elaboração do fluxograma foram considerados fatores regulamentares, fatores relacionados com a empresa, como por exemplo, o nível de maturidade da mesma em relação à avaliação de risco, fatores do produto ou respetivo processo, fatores relativos à metodologia do QRM e ainda fatores relacionados com o custo da implementação do STT. Para este último caso, foi desenvolvida uma árvore de decisão que indica quais os sistemas mais dispendiosos tendo em conta o tempo e o número de pessoas necessários para a implementação do sistema, bem como a sua especialização, e ainda se é ou não combinado com outro STT. Foi demonstrado que o HAZOP pode ser o sistema mais dispendioso por requerer mais tempo de implementação em relação aos outros sistemas. Apesar de a indústria continuar a depositar uma grande confiança na FMEA como um sistema primário para QRM, a aplicação da metodologia desenvolvida, através de um estudo de caso no colírio Oxybuprocaine Hydrochloride 4mg/ ml, fabricado pelo Laboratório Edol, demonstra que a FMEA tem muitas limitações e não é o sistema mais apropriado para a avaliação de risco às impurezas elementares. A FMEA é o sistema mais amplamente utilizado para avaliar os controlos de mudanças e eventos adversos, reclamações ou investigações de falhas. No entanto, a FMEA é realizada por uma equipa de membros e nem sempre há consenso na classificação dos três parâmetros, gravidade, ocorrência e detecção, para cálculos do RPN. Foi analisado, também, que o sistema mais apropriado para a gestão de risco de impurezas elementares é o HACCP, sendo, no entanto, necessário considerar cada caso específico. A FMEA e o HACCP combinados com um fluxograma e um diagrama de Ishikawa, elaborado neste estudo, foram aplicados ao Oxybuprocaine Hydrochloride 4mg/ ml e os resultados foram comparados. As dificuldades na aplicação da FMEA comprovam que o HACCP é mais facilmente adaptado a este caso