Multivariate analysis of a direct compression pharmaceutical tablets continuous manufacturing process

Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018In the last decade, there have been significant advances in the areas of engineering and science, allowing the implementation of pharmaceutical continuous manufacturing (CM). These advances are coupled with the adoption of the quality by design paradigm for pharmaceutical development and the advances on process analytical technology to improve design, analysis and control. These advances have contributed significantly to advances on the design and manufacturing of pharmaceutical, namely the adoption of continuous processing. Continuous manufacturing can be used for the production of medicines in multiple pharmaceutical forms. If advances are being operated in the field of continuous manufacturing, it is also true that substantial efforts are still required to fully understand how this manufacturing paradigm can be efficiently integrated within industry, for full advantages to be achieved. This work had the objective of pursuing the goal to better understand how materials behave under continuous processing. It aimed at evaluating the performance of a direct compression process for tablets production in continuous mode. Direct compression, a unit operation especially interesting for the manufacturing of tablets, has the ability to be efficiently integrated within a continuous manufacturing framework. The investigated continuous manufacturing process resourced to the continuous table production line located at the PROMIS Center at the School of Pharmacy of the University of Eastern Finland (Kuopio, Finland). The line was configured for direct compression purposes, encompassing multiple gravimetric feeders, a continuous mixer and a tableting machine. Tablets monitoring was accomplished with near-infrared spectroscopy. A formulation containing simultaneously caffeine (2.6%) and paracetamol (20%) was selected for this study. Selected process variables were varied according to an experimental design in order to understand the effects on tablets' properties. Mixer speed (350-1200 rpm), feed rate (5-10 kg/h) and the existence or not of premixture were the selected process variables. Tablets were evaluated according to the weight, hardness and thickness. Feed rate demonstrated as was expected to be fundamental for the stability of the direct compression process. For instance, experiments carried out at lower feed rates (lower than 5kg/h) revealed poor fluidity and tablets were not acceptable. The influence of process variables on tablets properties was modelled by partial least squares regression. Tablets mass is significantly affected, in a positive way, by the speed of the mixer and negatively affected by the feed rate. The range of coefficients of determination for the calibration (R2) and test (Q2) for the three responses were 0.78-0.94 for R2 and 0.56-0.88 for Q2. Near-infrared spectra collected from tablets allowed the development of PLS models for the caffeine and paracetamol content. Validation experiments reveal that the root mean square errors of prediction for caffeine and paracetamol were respectively 11.96% and 10.48%.Historicamente, a produção em descontínuo de formas de dosagem sólidas teve grande sucesso e dominou a indústria farmacêutica. Durante muito tempo a indústria entendeu não haver motivação para inovar no sentido do desenvolvimento de novas tecnologias de fabrico, dada a rentabilidade desta forma de produção. No entanto, atualmente, na era pós-blockbuster, tendo em conta que os custos dos materiais, durante o desenvolvimento de medicamentos, são significativos, que novos medicamentos, provavelmente, serão fabricados em quantidades muito menores e que, para novos tratamentos, o desenvolvimento de um processo de produção comercial não é garantido, é cada vez mais reconhecida a necessidade de novos paradigmas de produção. A produção em contínuo surge como uma alternativa à produção em (semi-) descontínuo e tem por objetivo aumentar a eficácia e a eficiência na produção farmacêutica. Esta nova abordagem exige que a indústria farmacêutica, primária e secundária, aborde de maneira diferente a forma como desenvolve e otimiza os processos de fabrico para produção de substâncias ativas e formulações farmacêuticas. É fundamental a compreensão do processo como um todo, bem como inovação ao nível empresarial. É crucial entender e minimizar a variabilidade das matérias-primas, executar medições contínuas durante o processo, definir uma amostragem representativa e caracterizar a propagação de alterações e distúrbios através do sistema. Ao contrário da produção em descontínuo, em que o controlo local de cada equipamento é considerado suficiente, na produção em contínuo, o controlo local é não só obrigatório, como todo o fluxo do processo deve ser coordenado e equipado com sistemas de controlo de segundo nível, supervisionando e controlando todas as operações unitárias. Monitorizar e controlar a composição de um produto durante todo o seu processo de fabrico, com a finalidade de alcançar a qualidade e robustez pretendida, é um importante objetivo a ser alcançado numa produção em modo contínuo. Um passo importante para a implementação da produção em contínuo foi dado em 2004, quando a Food and Drug Administration publicou uma diretriz de tecnologias analíticas de processo (PAT), que promove a adoção de tecnologias inovadoras para realizar medições oportunas em atributos críticos de qualidade de materiais brutos e em processo, permitindo alcançar uma melhor compreensão e controlo do processo. O conceito PAT está intimamente ligado à ideia do desenho pela qualidade a qual considera não apenas a avaliação de risco para a qualidade e o conhecimento sobre o processo, mas também a forma como as operações unitárias afetam a qualidade e estabilidade do produto. A espectroscopia de infravermelho próximo tem sido utilizada como uma ferramenta de controlo PAT. Esta ferramenta de controlo combinada com a análise de dados multivariados tornou-se uma ferramenta interessante na análise farmacêutica, tanto a nível qualitativo como quantitativo. Esta tese foi realizada utilizando a linha de produção contínua de comprimidos do PROMIS Centre (Escola de Farmácia, Universidade do Leste da Finlândia) em Kuopio, Finlândia. A monitorização do processo foi realizada em tempo real, por um sistema de infravermelho próximo com uma câmara espectral SPECIM e um sensor ImSpector (SPECIM, Finlândia). Com o propósito de avaliar o processo de compressão direta em modo contínuo foram definidas um conjunto de experiências variando a velocidade do misturador (350 a 1200 rpm), fluxo (5 a 10 kg/h). Foi ainda avaliada importância de existência de etapa de pré-mistura. Como respostas foram avaliados a massa, dureza e espessura dos comprimidos. A análise de componentes principais foi usada como método de análise exploratória dos espetros obtidos, assim como para identificar medições atípicas. A monitorização da taxa de alimentação, elemento fundamental na compressão direta, decorreu sem grandes variações em relação aos set points definidos para cada matéria prima. Deste modo, os dados analisados, relativamente à taxa de alimentação de cafeína e paracetamol, permitiram perspetivar que as concentrações dos mesmos, nos comprimidos seriam as esperadas. Durante a realização das experiências ficou ainda visível que as que tinham uma taxa de alimentação de 5 kg/h, evidenciavam uma fraca fluidez, já com valores de 10 kg/h a fluidez melhorava significativamente. De acordo com os modelos de regressão múltipla (PLS) para avaliar a influência das variáveis alteradas nas respostas selecionadas, a massa de cada comprimido é significativamente afetada, de uma forma positiva, pela velocidade do misturador e negativamente afetada pela taxa de fluxo. Para além disso, este modelo prevê que a dureza seja afetada pela existência ou não de pré-mistura. Para os três modelos o R2 não se verificou muito elevado, variando entre 0.78 e 0.94. Relativamente ao valor de Q2, este variou entre 0.56 e 0.88, valores um pouco a baixo dos valores ideais. Assim, pode-se concluir que este não será um modelo com uma capacidade preditiva muito elevada. Relativamente aos modelos PLS, baseados nos espetros NIR para estimar a concentração de paracetamol e cafeina, foi possível concluir que a capacidade preditiva foi boa com erros quadrados médios (RMSEP) de 12 e 10% para o paracetamol e cafeína respetivamente.The experimental work was performed in PROMIS continuous tablet manufacturing line (University of Eastern Finland, School of Pharmacy, Kuopio, Finland). All the facilities, equipments, materials and support were gently provided by University of Eastern Finland