Doença de Alzheimer: o que há de novo?

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017A Doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência no mundo. A doença manifesta-se, principalmente, a partir dos 65 anos de idade, através de sintomas como perda da memória, afasia, apraxia, agnosia, alterações da personalidade, depressão, alucinações. Hipóteses quanto à origem e mecanismos fisiopatológicos da doença incluem alterações cerebrais como a acumulação de agregados insolúveis de proteína β-amiloide (βA) e de proteína tau hiperfosforilada, neuroinflamação, disfunção mitocondrial, stress oxidativo, e disfunções ao nível dos sistemas de neurotransmissores. Neste trabalho é apresentada uma compilação dos desenvolvimentos recentes na área da terapêutica direcionada à DA, nomeadamente moléculas desenvolvidas para atuar nos diferentes processos patológicos envolvidos na doença, assim como potenciais novos alvos para futuras intervenções. As terapêuticas mais relevantes para cada um dos tópicos enumerados são exploradas no trabalho. A maioria das moléculas estudadas atua ao nível da βA e da tau, nomeadamente, na diminuição da produção, diminuição da agregação e aumento da eliminação destas. Outros possíveis alvos terapêuticos são a neuroinflamação, o stress oxidativo, as vias de sinalização da insulina, o metabolismo do colesterol. Moléculas que atuam nos sistemas de neurotransmissão estão a ser estudadas maioritariamente como terapêutica sintomática, não alterando a progressão da doença. As terapêuticas atuais têm-se revelado limitadas em relação à eficácia e tolerabilidade. A incerteza em relação à fisiopatologia da doença dificulta a descoberta de um tratamento eficaz e possivelmente curativo. Apesar disso, inúmeros ensaios clínicos decorrem com esse propósito. Contudo muitas destas moléculas acabam por falhar em estadios avançados dos ensaios clínicos. Estudos recentes sugerem que o futuro da terapêutica da DA passará por moléculas que atuam em mais do que uma via, e por novos alvos terapêuticos, alguns dos quais também já apresentados no presente trabalho.Alzheimer’s Disease is the main cause of dementia worldwide. The disease manifests itself mainly at the age of 65 through symptoms as memory loss, aphasia, apraxia, agnosia, personality changes, depression, hallucinations. Hypothesis concerning the cause and the pathophysiological mechanisms of the disease include brain accumulation of insoluble aggregates of amyloid-β (Aβ) and hyperphosphorylated tau proteins, neuroinflammation, mitochondrial dysfunction, oxidative stress and neurotransmission systems alterations. Current therapeutics are limited in terms of efficacy and tolerability. The uncertainty associated with the disease’s pathophysiology hinders the discovery of an effective treatment and possibly a curative one. Nevertheless, many clinical trials are ongoing with that purpose. Most of the studied molecules act at Aβ and tau proteins, specifically in its production and aggregation decrease and elimination enhancement. Other potential targets include neuroinflammation, oxidative stress, insulin signaling pathways, cholesterol metabolism. Molecules that act through changes in the neurotransmission systems are mainly being studied as symptomatic therapeutics, and are not able to change the progression of the disease. The most relevant therapies for each of the topics listed above are explored in this monography. Considering the failure of a significant number of these molecules in late stages of the clinical trials, recent studies suggest the usage of new molecules that could act in more than one pathway and new targets should be explored. Some of these targets are also discussed in the present work