New photochemical cross coupling reactions to prepare esters from aldehydes and alcohols

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017Esters have many important characteristics, which make them useful in many fields, including the pharmaceutical one. They can be found in macrolide antibiotics, flavouring agents, fragrances, anti-inflammatory agents and analgesics. For this reason, many investigations have been made, in order to find effective, economic and green methods for the synthesis of esters. In this work a metal-free one-pot oxidative esterification of aldehydes is presented, in a two steps procedure. In the first step, trichloroisocyanuric acid in dichloromethane was used as an oxidant and chlorinating reagent, converting the aldehyde into an acyl chloride. This step was performed under a solar simulator so the radiation could act as an activator of the whole process. In the second step, the acyl chloride generated in situ was treated with an alcohol, in the presence of triethylamine and a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine, forming the desired ester. The chosen reagents have several advantages. Both aldehydes and alcohols are readily available and have affordable prices. Trichloroisocyanuric acid is a green reagent, commonly used as a swimming pool disinfectant or even for dishwashing in hospitals and restaurants. All reagents are used in an optimal stoichiometric ratio, leading to a more economical and ecologically attractive method. Besides the reagents chosen, using sunlight as an activator is a cheap and ecological way to improve the reaction conditions without bringing any disadvantages to the procedure. After an optimization of the reaction conditions regarding the time of the first step and the quantity of solvent used, an array of aldehydes and alcohols was used, both aromatic and aliphatic. Regarding the aromatic aldehydes, in general, the ester products were obtained in good yields. With the aliphatic aldehydes tested it wasn’t possible to achieve the desired products. The array of alcohols used didn’t show any obstacle. All the alcohols tested, such as benzylic alcohols, phenol, allylic, primary and secondary aliphatic alcohols have demonstrated to be good substrates for the synthesis of esters. This method appears to be very selective, without any side-products detected, being an attractive, economical and green alternative for the synthesis of esters.Os ésteres são compostos com características importantes para diversos setores, incluindo o farmacêutico. A sua presença pode ser encontrada em produtos como anti-inflamatórios, analgésicos ou antibióticos. Têm também sido testados como pró-fármacos antivirais e fármacos contra a tuberculose, tendo demonstrado resultados promissores. A síntese de ésteres tem sido, por isso, motivo de diversos estudos, no sentido de encontrar um método eficiente, económico, versátil e que faça uso de compostos ecologicamente vantajosos. Os métodos mais clássicos fazem uso de álcoois e ácidos carboxílicos, ou dos seus derivados, promovendo uma substituição nucleofílica entre estes compostos na presença de um catalisador. Estas metodologias apresentam algumas desvantagens, tal como o uso de reagentes tóxicos (por exemplo, N,N′-diciclohexilcarbodiimida ou 1-hidroxibenzotriazol), a formação de produtos secundários que dificultam a purificação do produto ou o excesso de álcool. Uma alternativa que tem estado a ganhar cada vez mais destaque é a esterificação oxidativa de aldeídos, havendo diversos estudos realizados nesta área. Muitas destas alternativas utilizam metais de transição como catalisadores. Embora este tipo de catalisadores apresente como vantagens uma maior eficiência a nível da sua recuperação e reutilização, levando a uma menor contaminação do produto, eles têm custos elevados, o que constitui um obstáculo na passagem da escala laboratorial para uma mais elevada. Outra característica comum a muitos destes estudos é a formação de um hemiacetal intermédio. Este composto é formado pela adição de um álcool a um aldeído, reação essa que até pode dispensar a utilização de um catalisador. No entanto, este composto intermédio também apresenta alguns obstáculos, visto ser um composto quaternário com impedimentos estéreos e instabilidade. A esterificação de aldeídos pode também ser feita por processos eletrocatalíticos, eletrolisando uma solução com o aldeído, diversos mediadores e álcool como solvente. Os ésteres são então produzidos pela reação entre o aldeído e o álcool. Esta alternativa, embora demonstre bons resultados, apenas funciona para aldeídos aromáticos e necessita que o álcool esteja presente em excesso. Uma outra alternativa para este tipo de síntese é a esterificação catalisada por carbenos N-heterocíclicos. Esta abordagem pode ou não envolver também uma catálise com metais de transição. Neste caso obtêm-se bons rendimentos a partir de vários álcoois e aldeídos, tanto aromáticos como alifáticos. No entanto, também se verifica a necessidade de um excesso de álcool e uma limitação aos aldeídos com um grupo funcional no carbono α. Neste trabalho é proposta uma síntese de ésteres a partir de aldeídos e álcoois, num processo composto por dois passos sequenciais. O primeiro passo é uma oxidação do aldeído pelo ácido tricloroisocianúrico em diclorometano. Este passo é realizado sob radiação solar, que vai ativar a reação entre os compostos e favorecer a produção do cloreto de acilo. Para o segundo passo são adicionados o álcool, trietilamina e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina. Dá-se então uma substituição nucleofílica entre o álcool e o cloreto de acilo, dando origem ao éster desejado. Por fim, o produto é purificado por cromatografia de coluna e caracterizado espetroscopicamente. Os compostos escolhidos apresentam diversas vantagens. Tanto os aldeídos como os álcoois são bastante comuns, estando presentes em qualquer laboratório e sendo obtidos a preços acessíveis. Por seu lado, o ácido tricloroisocianúrico também se apresenta como um composto economicamente acessível e ecologicamente vantajoso. É, inclusivamente, um produto utilizado como desinfetante de piscinas ou mesmo para lavagem de loiça a nível hospitalar e de restauração. A utilização da radiação solar, assim como o facto de não serem utilizados reagentes em excesso, apresentam-se também como pontos bastante atrativos, tanto económica como ecologicamente. Procedeu-se, então, a uma otimização das condições da reação, de modo a estabelecer o tempo de reação do primeiro passo, assim como a quantidade de diclorometano a ser utilizado. Depois da otimização, foram testados vários tipos de aldeídos e álcoois, tanto aromáticos como alifáticos. A nível dos aldeídos aromáticos, em geral, foram obtidos ésteres com bons rendimentos. Apresentaram-se como exceções o 4-anisaldeído e o 4-hidroxibenzaldeído, que no primeiro passo levaram à produção de vários compostos secundários, sendo impossível obter o éster final. Relativamente aos aldeídos alifáticos não foram obtidos os ésteres correspondentes com nenhum dos compostos testados. Quanto aos álcoois testados, tanto os aromáticos como os alifáticos deram origem aos ésteres desejados, sem nenhuma dificuldade associada a qualquer dos diferentes tipos de álcoois testados. Este método apresenta-se como bastante seletivo, uma vez que não se registou a formação de produtos secundários para além dos ésteres. É, portanto, um método muito atrativo, tanto em termos económicos como ecológicos