Doença de Alzheimer: medicamentos e principais alvos terapêuticos

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016Descrita pela primeira vez em 1906 por Alois Alzheimer, a doença de Alzheimer (DA) é uma patologia crónica que leva à neurodegeneração, perda de capacidades intelectuais como a memória e cognição e com a sua progressão torna-se fatal. Atualmente a DA é a causa mais comum de demência afetando 50% da população com idade superior a 85 anos. A incidência aumenta com a idade, estimando-se que afete cerca de 47 milhões de pessoas em todo o mundo e espera-se que este número evolua para além dos 130 milhões até 2050 devido ao aumento da esperança de vida. Existem dois tipos de DA, a esporádica que é a mais comum e geralmente afeta indivíduos com mais de 65 anos, não sendo regra e a familiar. A última é transmitida num padrão autossómico dominante e manifesta-se entre os 40 e 60 anos. O mecanismo fisiopatológico desta doença é complexo existindo várias hipóteses para o descrever. As mais aceites são a hipótese amiloide e a hipótese da hiperfosforilação da proteína tau. Estes mecanismos estão relacionados com uma cascata patológica que resulta na neurodegeneração e morte celular. Os fármacos utilizados para tratar a doença pertencem ao grupo dos inibidores da acetilcolinesterase (AChE) e são utilizados principalmente nos estados ligeiros a moderados da doença. Nos estados severos é utilizada a memantina, um antagonista dos recetores N-metil-D-aspartato (NMDA). Este é um tratamento sintomático que visa complementar a falta de acetilcolina na sinapse e evitar processo de excitotoxicidade, contudo não evita a progressão da patologia e tem um curto tempo de eficácia. O avanço do conhecimento fisiopatológico tem permitido identificar potenciais alvos com interesse farmacológico em que o principal objetivo é evitar a progressão da doença. Encontram-se diversos fármacos em estudo, desde anticorpos a pequenas moléculas, algumas com capacidade de interagir com diferentes alvos mudando o paradigma de uma molécula, um alvo.First described in 1906 by Alois Alzheimer, Alzheimer's disease (AD) is a chronic disorder that leads to neurodegeneration, loss of intellectual capacities as memory and cognition and with its progression becomes fatal. Currently AD is the most common cause of dementia affecting 50% of the population aged over 85 years. The incidence increases with age being estimated to affect approximately 47 million people worldwide and it is expected to evolve beyond 130 million by 2050 due to increased life expectancy. There are two types of AD, sporadic which is the most common and usually affects people over 65 years and familial AD. The latter is transmitted in an autosomal dominant manner and manifests between 40 and 60 years old. The pathophysiological mechanism of this disease is complex and there are several hypotheses to describe it. The most accepted ones are the amyloid hypothesis and the hyperphosphorylation of tau protein. These mechanisms are associated with a pathological cascade that results in neurodegeneration and cell death. The drugs used to treat the disease belong to acetylcholinesterase (AChE) inhibitors group and are mainly used in mild to moderate disease stages. In severe stages memantine, a N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist, is used. The treatment provides only symptomatic relif as it is designed to complement the lack of acetylcholine in the synapse and to prevent the excitotoxic mechanism, yet neither halts the progression of the pathology and both have a short period of effectiveness. The advance of pathophysiological knowledge has allowed the identification of potential pharmacological targets in which the main goal is to prevent disease progression. There are several drugs being studied, between larger molecules like antibodies to small molecules, some of them being multitarget ligands, having the ability to interact with different targets, thus changing the paradigm of one molecule, one target