Multidrug resistance in liver cancer

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016The acquisition of resistance to diverse chemotherapeutic agents by tumor cells is known as multidrug resistance which is a serious health problem that in many cases leads to cancer treatment failure. Annually, more than 500,000 patients are diagnosed with liver cancer worldwide, and the Hepatocellular carcinoma contribute for almost 90% of all cases. Cholangiocarcinoma (CGC), primary liver angiosarcoma, hepatic epithelioid hemangioendothelioma, hemangiopericytoma and primary hepatic lymphoma are the other hepatic malignancies diagnosed. The existence of cancer stem cellS (CSCs) in Hepatocellular carcinoma (HCC) partially explains HCC heterogeneity, HCC metastasis/recurrence after resection and chemotherapeutic resistance of advanced HCC cells. Thereby, identification of signaling pathways as well as stem cell markers activated in liver CSCs will profoundly affect the development of novel liver cancer diagnosis and treatment strategies. There are distinct resistance mechanisms that have been studied minutely, and for a better understanding were subdivided according to their mode of action. Specifically, mechanisms of chemoresistance have been classified based on their role in drug uptake (1a) or efflux (1b), intracellular drug metabolism (2), changes in the expression/function of molecular targets (3), changes in the DNA repair machinery (4), reduced activation of apoptosis (5a), and enhanced expression/activity of antiapoptotic proteins (5b). To reach a higher probability of success, a better understanding of the molecular bases of mechanisms of chemoresistance is required to overpass the lack of response to available drugs. Over the last few years, new drugs have been developed with the aim of acting on several aspects of cancer biology. In this field, marine natural products, particularly, have evidenced a significant potential.A aquisição de resistência a diversos agentes quimioterapêuticos pelas células tumorais é conhecido como resistência a múltiplos fármacos, o que é um problema de saúde grave que em muitos casos leva ao fracasso do tratamento do cancro. Anualmente, mais de 500.000 pacientes são diagnosticados com cancro no fígado em todo o mundo, e o carcinoma hepatocelular contribui para quase 90% de todos os casos. Colangiocarcinoma, angiosarcoma primário do fígado, hemangioendotelioma epitelióide hepático, hemangiopericitoma e linfoma hepático primário são as outras malignidades hepáticas diagnosticadas. A existência de células-tronco cancerígenas no carcinoma hepatocelular explica parcialmente a sua heterogeneidade, as metástases / recorrência após ressecção e a resistência quimioterapêutica de células no carcinoma hepatocelular avançado. Desse modo, a identificação de vias de sinalização, bem como de marcadores de células-tronco ativas no fígado, afetará profundamente o desenvolvimento de novas estratégias de diagnóstico e tratamento de cancro no fígado. Existem mecanismos de resistência distintos que foram estudados minuciosamente, e para uma melhor compreensão foram subdivididos de acordo com o seu modo de ação. Especificamente, os mecanismos de quimioresistência têm sido classificados com base no seu papel na captação do fármaco (1a) ou efluxo (1b), no metabolismo intracelular do fármaco (2), alterações na expressão / função de alvos moleculares (3), em mudanças na maquinaria de reparação do ADN (4), reduzida ativação da apoptose (5a), e expressão/ atividade das proteínas anti-apoptóticas aumentada (5b). Para atingir uma maior probabilidade de sucesso é necessária uma melhor compreensão das bases moleculares dos mecanismos de quimioresistência, para ultrapassar a falta de resposta aos fármacos disponíveis. Ao longo dos últimos anos, novos fármacos têm sido desenvolvidos com o objetivo de atuar em vários aspetos da biologia do cancro. Neste campo, os produtos naturais marinhos, em especial, têm evidenciado um potencial significativo