Desenvolvimento e validação de métodos analíticos em formulação de comprimidos

Tese de mestrado em Bioquímica, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2017As formulações orais do medicamento genérico em estudo estão disponíveis como comprimidos contendo uma dose fixa de terapia de combinação, 80 mg de substância ativa A e 480 mg de substância ativa B. Deste modo, o objetivo deste trabalho, realizado nos Laboratórios Basi – Indústria Farmacêutica, S.A. sediados em Mortágua, foi desenvolver e validar o método de análise dos comprimidos do medicamento em estudo, assim como traçar o perfil de dissolução das substâncias ativas nos respetivos meios de dissolução. Numa primeira fase realizou-se a validação analítica do conteúdo de dissolução, por HPLC, das substâncias ativas, em que os parâmetros sujeitos a validação foram a linearidade, a repetibilidade do sistema, a repetibilidade do método, a precisão intermédia, a exatidão e a robustez, realizando, previamente, um estudo de solubilidade das substâncias ativas para se perceber qual o meio de dissolução mais apropriado para cada; e numa segunda fase traçou-se o perfil de dissolução das substâncias ativas de modo a perceber o comportamento das substâncias ativas nos respetivos meios de dissolução. Através do estudo de solubilidade verificou-se que, a substância ativa A apresenta maior solubilidade em água e a substância ativa B apresenta maior solubilidade em solução cloreto de benzalcónio a 2.0 % em ácido clorídrico com concentração 0.1 M, sendo, por isso, os meios de dissolução mais apropriados para cada substância ativa. Todos os parâmetros de validação permitiram demonstrar que o método está em conformidade com os critérios de aceitação para a validação do conteúdo de dissolução das substâncias ativas. Em relação à caracterização do perfil de dissolução das substâncias ativas, nos respetivos meios de dissolução, concluiu-se que, a substância ativa A a partir do tempo de amostragem de 15 minutos permanece relativamente constante, a uma percentagem de dissolução de cerca de 100 %; e a substância ativa B, a partir do tempo de amostragem de 45 minutos, permanece relativamente constante, a uma percentagem de dissolução de cerca de 85 %. Concluiu-se, assim, que a metodologia analítica para a quantificação do teor de dissolução das substâncias ativas em comprimidos do medicamento em estudo 80 mg + 480 mg é válida e pode, assim, ser aplicada pelos Laboratórios Basi - Industria Farmacêutica em análises de rotina e ao longo da vida útil do produto.Oral formulations of the generic drug under study are available as tablets containing a fixed dose of combination therapy, 80 mg of active substance A and 480 mg of active substance B. This way, the objective of this work, performed at Laboratórios Basi – Indútria Farmacêutica. SA, based in Mortágua, was to develop and validate the analysis method of the tablets of the drug under study, as well as to draw the profile of dissolution of the active substances in the respective media of dissolution. In a first phase, the analytical validation of the dissolution content by HPLC of the active substances was carried out, in which the validation parameters were linearity, system repeatability, method repeatability, intermediate precision, accuracy and robustness, carrying out, previously, a study of solubility of the active substances in order to perceive the most suitable dissolution medium for each; and in a second phase the dissolution profile of the active substances was traced in order to perceive the behavior of the active substances in the respective dissolution media. Through the solubility study it was verified that, the active substance A presents greater solubility in water and the active substance B presents greater solubility in solution benzalkonium chloride to 2.0 % in hydrochloric acid with concentration 0.1 M, being, therefore, dissolution media more appropriate for each active substance. All validation parameters have demonstrated that the method complies with the acceptance criteria for the validation of the dissolution content of the active substances. Regarding to the characterization of the active substances dissolution profile in the respective dissolution media, it has been found that the active substance A from the sampling time of 15 minutes remains relatively constant at a dissolution rate of about 100 % ; and the active substance B, from the sampling time of 45 minutes, remains relatively constant, at a dissolution rate of about 85 %. It was therefore concluded that the analytical methodology for the quantification of the active substances dissolution content in tablets 80 mg + 480 mg is valid and can therefore be applied by Laboratórios Basi – Indústria Farmacêutica in routine analyzes and throughout the life of the product