Papel do óxido nítrico sintase e sua regulação nos tumores ginecológicos (fibromiomas e carcinomas do colo do útero)

Tese de mestrado em Biologia Humana e Ambiente, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2017Os fibromiomas uterinos, leiomiomas ou fibróides, são tumores benignos do músculo liso uterino, sendo mais comuns durante a idade reprodutiva. Apesar da sua etiologia pouco clara, os esteróides sexuais, a etnia, o histórico familiar e a paridade, são alguns dos fatores associados ao seu desenvolvimento. A morbilidade e os elevados custos para os sistemas de saúde revelam a importância dos estudos que envolvem a sua génese e as técnicas de tratamento disponíveis. Uma dessas técnicas é a embolização dos fibromiomas uterinos, que tem revelado ser eficiente e resulta, em norma, em menores riscos pós-procedimento. O carcinoma do colo do útero, apesar das medidas preventivas, ainda é considerado um dos cancros mais comuns em idade reprodutiva. A infeção por HPV é necessária, mas não suficiente para o seu desenvolvimento, estando vários cofatores atualmente identificados, como os hábitos tabágicos, a paridade, as infeções com outros agentes infeciosos e o número de parceiros sexuais, entre outros. Devido à larga incidência e prevalência destes 2 tipos de tumores, é importante estudar os mecanismos que estão envolvidos na sua patogenia, avaliar as técnicas que vão surgindo, assim como identificar alguns aspetos da suscetibilidade genética para o seu desenvolvimento e progressão. Polimorfismos funcionais nos genes NOS2/iNOS, NOS3/eNOS e MTHFR modulam aspetos da tumorigénese como a angiogénese, a apoptose, o ciclo celular e a regulação e epigenética por metilação do ADN, fatores marcantes da biologia dos tumores, quer benignos quer malignos. Neste projeto, pretendeu-se, elucidar o papel de genes envolvidos na síntese de óxido nítrico (NOS2/iNOS, NOS3/eNOS) e no metabolismo do folato (MTHFR) no desenvolvimento e progressão de ambas as patologias, assim como analisar os parâmetros relacionados com o sucesso da técnica de embolização em mulheres com fibromiomas. Verificaram-se resultados significativos para algumas análises entre os parâmetros fenotípicos e as variantes genéticas, para ambas as patologias. Para a população composta por mulheres com fibromiomas, verificaram-se os seguintes resultados: 1) são tumores benignos mais prevalentes em idade fértil, múltiplos e os intramurais são os mais comuns; 2) o número de 1-2 e ≥3 gravidezes associam-se a proteção (OR = 0,009 [0,0001-0,06], p=T) do gene NOS2/iNOS2 relativamente aos controlos, sem valores significativos para o risco associado (p=0,065) e diferenças significativas para a distribuição alélica (p=0,024) com o alelo T (OR=0,44 [0,21-0,91] associado a proteção (p=0,028); 5) encontraram-se diferenças significativas na distribuição genotípica e alélica (p=T) in NOS2, with no significance values for the odd ratios (p=0,065) and significant difference between allelic frequencies (p=0,024) with T allele (OR=0,44 [0,21-0,91]) more associated with the protection effect (p=0,028); 5) for the polymorphism present at MTHFR gene (C677T) was significant different between genotype distribution and allelic frequencies (p=0,05). This work represents a contribution for the importance of studies of the embolization technique and involves the first approach influence of polymorphism variation of these genes in the development of fibromyomas. For cervical cancer, this study also reinforces the need for more research about the influence of the nitric oxide metabolism in this type of cancer