Mucopolysaccharidoses : otorhinolaryngologic manifestations and management

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2017The mucopolysaccharidoses (MPS) belong to a group of rare lysosomal storage diseases and are caused by a deficiency in enzymes involved in the sequential degradation of glycosaminoglycans (GAGs) leading to a substrate accumulation in various tissues and organs, which can cause multisystemic manifestations. The accumulation of partially degraded GAGs in tissues leads to clinical symptoms that characterize particular MPS subtypes, including growth retardation and progressive damage to respiratory, cardiovascular, musculoskeletal, nervous, gastrointestinal, auditory and visual systems. People with this disorder can be born already with symptoms but are generally born without these alterations and develop them progressively, with potentially life-threatening consequences. The otorhinolaryngologic abnormalities of these patients encompass otologic alterations, adenotonsilar hypertrophy and airway alterations, to name but a few. Hearing loss is initially mechanical due to otitis media with effusion and thickening of the outer ear structures and, later, with progressive deterioration, with sensorineural component. Being a progressive disease it is essential to be aware to worsening symptoms and ENT (ear, nose and throat manifestations) evaluation should be done periodically. Thus, otolaryngologists have an opportunity to play an increasingly integral role in the multidisciplinary approach to the diagnosis and management of many children with MPS. Clinical suspicion, early recognition, and prompt diagnosis of these challenging disorders is crucial, as outcomes of treatment in many cases appear time-sensitive, with better results being achieved when intervention is initiated at a younger age or prior to progression of the disease.As MPS pertencem a um grupo de doenças de depósito lisossomal e têm uma incidência global entre 1 em150,000 e os 1 em 10,000 nascimentos vivos. São causadas por deficiência das enzimas envolvidas na degradação sequencial de glicosaminoglicanos, presentes em todos os tecidos conjuntivos, levando a uma acumulação de substrato em vários tecidos e órgãos, podendo causar manifestações multissistémicas, nomeadamente falência multiorgânica progressiva . Estão descritos sete subtipos de MPS, cada um com uma deficiência congénita de enzimas lisossomais diferente. No entanto, uma caracterização de cada um destes subtipos ultrapassa os objectivos desta revisão. Todas as MPS seguem uma padrão autossómico recessivo, com exceção da MPS II, que tem um padrão ligado ao X. Nos doentes afectados, esta doença pode estar presente desde o nascimento, ou mais tarde à medida que a mesma vai progredindo. A acumulação de GAGs parcialmente degradados nos tecidos causa uma grande variedade de sintomas clínicos, com desenvolvimento crónico e progressivo, incluindo atraso de crescimento e danos progressivos nos sistemas respiratório, cardiovascular, músculo-esquelético (dismorfismo facial e displasia das articulações e esqueleto, incluindo contracturas e mãos caracteristicamente grandes), nervoso (atraso no desenvolvimento ou atraso mental), gastrointestinal, auditivo e visual. Complicações respiratórias recorrentes também são prevalentes e correspondem a uma porção significativa de morbilidade e mortalidade associadas a estas condições. As anomalias otorrinolaringológicas destes doentes estão entre as manifestações mais frequentes e abrangem, entre outras, obstrução da via aérea (causa da apneia do sono nestes doentes), infecções recorrentes (otites, sinusites e rinites) e défices auditivos. De facto, a avaliação por otorrinolaringologia precede o diagnóstico em 30% dos casos. Vários factores podem contribuir para o estreitamento da via área nos doentes com MPS e este pode ocorrer apenas ao nível superior ou em vários níveis simultaneamente. A acumulação de GAGs tanto nas amígdalas ,causando hipertrofia das mesmas, como nas paredes da faringe e laringe, causando macroglossia e espessamento dos tecidos moles da laringofaringe é o principal fator, levando a estreitamento da via área superior. Para esta contribuem também a presença de deformidades no crâneo ou coluna, tal como pescoço curto, ponte nasal achatada, laringe anterior alta, cavidade nasofaríngea funda e estreita, deformações mandibulares ou vértebras cervicais com alterações, nomeadamente instabilidade da articulação atlantoaxial. Se estes fatores (que definem a presença de obstrução da via superior) forem acompanhados de traqueobroncomalácia ou acumulação de GAG na mucosa da traqueia, distorção da traqueia em combinação com laxidez do tecido da mesma ou secreções excessivamente espessas podemos estar perante uma obstrução da via aérea em múltiplos níveis. É importante avaliar o grau de obstrução durante o sono, uma vez que é um factor importante na apresentação clinica. Apneia obstrutiva do sono ocorre em mais de 80% dos doentes (AOS nos adultos é definida como IAH>5, AOS pediátrico aceite como IAH>ou=1,5). nfecções recorrentes como traqueítes e laringites são frequentes e relacionam-se com a presença de muco viscoso e clearance mucociliar reduzida devido à acumulação de GAG. Para além disto, os depósitos de GAG nas aéreas retronasais, trompas de eustáquio e ouvido médio aumentam o risco de otite media com efusão e otite media aguda. A Perda auditiva verificada é inicialmente mecânica, devido a otite media com efusão e outras infecções recorrentes ou espessamento das estruturas do ouvido externo ou deformações na cadeia ossicular e, mais tarde, com deterioração progressiva, com componente sensorineural. No passado poucas pessoas com fenótipos graves de MPS atingiam o estado adulto. No entanto, avanços ao nível de métodos de diagnóstico, tratamento multidisciplinar e novas descobertas terapêuticas que aumentam a sobrevida levaram a um aumento do número de indivíduos que sobrevivem para além da infância. Em adultos a diminuição da acuidade auditiva e as alterações mecânicas na laringe são responsáveis por provocar alterações no discurso e dificuldades na comunicação, que por sua vez podem levar a depressão, isolamento e menor compromisso nos cuidados de saúde. A abordagem diagnóstica destes casos é baseada na suspeita clínica (baseada nas alterações mencionadas anteriormente), exames imagiológicos e avaliação laboratorial, incluindo resultados de analise de GAG urinários e ensaios da actividade enzimática. Análise de mutações ou testes moleculares têm sido utilizados para confirmar o diagnóstico de um tipo particular de mucopolissacaridoses ou para avaliar membros da família quando o tipo de MPS e a mutação familiar já é conhecida; testes moleculares podem ter valor prognóstico se as mutações identificadas estiverem bem caracterizadas. Como o diagnóstico destas patologias pode ser complexo, é recomendado que os doentes com suspeita de diagnóstico de mucopolissacaridoses sejam referenciados a um geneticista ou especialista metabólico para avaliação. Nas MPS é recomendado avaliação audiológica sistemática (anualmente), polissonografia e exames fibróticos da via aérea superior e estudos imagiológicos da traqueia e laringe, nomeadamente tomografia computorizada e ressonância magnética). A Polissonografia é a primeira linha de investigação para qualquer individuo com suspeita de MPS e AOS. As técnicas imagiológicas da via aérea superior têm um papel importante na avaliação não invasiva da obstrução da via aérea uma vez que informam sobre diversos locais de possível obstrução e, para além disso, a Tomografia computorizada foi selecionada como uma medida de outcome fiável para a eficácia de intervenção médica e não-médica da AOS. Tradicionalmente, este grupo de doenças era considerado incurável, com tratamento apenas sintomático e paliativo. Mais recentemente , têm sido feitos esforços no sentido de controlar os processos patológicos com um todo, numa tentativa de bloquear ou pelo menos atrasar a evolução da doença. Como as mucopolissacaridoses afetam múltiplos sistemas é necessário controlar um diverso espectro de manifestações como parte dos cuidados integrados. A gestão destes sintomas pode incluir utilização de aparelhos adaptativos ou de suporte, terapia física e ocupacional, terapêutica sintomática, intervenções cirúrgicas e terapêuticas para fornecer a enzima em défice. Neste contexto, a terapêutica de reposição enzimática e transplantes de células hematopoiéticas têm tido sucesso em casos selecionados. Vários estudos revelam que o transplante de células hematopoiéticas pode alterar o curso natural da doença, aumentando a esperança media de vida e melhorando algumas anomalias sistémicas. No entanto, este é um procedimento de alto risco com elevada morbilidade e mortalidade. Assim, a sua indicação depende do tipo de MPS, situação clinica do doente, idade e presença ou não de défices neurológicos. Mais recentemente, a terapia de reposição enzimática (TRE) tem sido desenvolvida e usada no tratamento de diferentes tipos de mucopolissacaridoses. Actualmente há quatro fármacos aprovados para o tratamento da MPS I (Laronidase; AldurazymeTM – Biomarin Pharmaceutical/Genzyme Co.), MPS II (Idursulfase; ElapraseTM – Shire Human Genetic Therapies Inc.), MPS IV (GALNS-elosulfase alfa; VimzymTM – Biomarin Pharmaceutical) e MPS VI (Galsulfase; NaglazymeTM – Biomarin Pharmaceuticals) e consistem na administração endovenosa periódica da enzima especifica em falta, permitindo uma maior degradação de GAG nos órgãos e tecidos e promovendo uma melhoria significativa em algumas manifestações clinicas. Esta terapêutica tem também as suas limitações: uma vez que é necessária uma administração semanal, pode cursar com risco de reações alérgicas e pode necessitar de um acesso venoso central com risco inerente de infecção e risco subsequente de endocardite. O elevado custo económico e baixa penetração no sistema nervosa central são outras das limitações desta terapêutica. Apesar dos ensaios clínicos parecerem promissores, ainda não há extensa experiência com estas terapêuticas, e ainda não estão disponíveis dados de longa duração quanto à sua eficácia. O tratamento cirúrgico das manifestações otorrinolaringológicas melhora significativamente a qualidade de vida destes indivíduos. O tratamento cirúrgico actual não é curativo e é limitado aos doentes sintomáticos, mas pode ser usado como uma abordagem preventiva para evitar futuras complicações e melhorar consideravelmente a qualidade de vida destes doentes, reduzindo a rinorreia persistente, reduzindo a frequência e gravidade das infecções otológicas e aliviando os sintomas da obstrução da via aérea superior. Como se trata uma doença progressiva é essencial ter atenção ao agravamento de sintomas e uma avaliação de otorrinolaringologia deve ser feita periodicamente. Os otorrinolaringologistas têm a oportunidade de desempenhar um papel integrante na abordagem multidisciplinar ao diagnostico e tratamento das crianças com MPS. Uma vez que estas são referenciadas para o tratamento de otites médias recorrentes, perda de capacidade auditiva e obstrução da via aérea superior. Suspeita clinica, reconhecimento precoce e diagnóstico imediato destas doenças é crucial, uma vez que os resultados do tratamento são muitas vezes sensíveis ao tempo, com melhores resultados quando a intervenção é iniciada numa idade mais precoce ou anteriormente à progressão da doenç