HDR brachytherapy as monotherapy for low risk prostate cancer: dosimetric and clinical evaluation

Tese de mestrado integrado, Engenharia Biomédica e Biofísica (Radiações em Diagnóstico e Terapia)Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2016Na Europa, o cancro da próstata é um dos tumores malignos mais comum nos homens. A idade média no diagnóstico é de 65 anos, raramente sendo este tumor diagnosticado antes dos 50 anos. Em Portugal, segundo a Direção Geral de Saúde, a taxa de incidência de cancro da próstata ´e aproximadamente 82 casos por 100 000 habitantes. Na Holanda, 11 158 novos casos de cancro da próstata são diagnosticados por ano. A radioterapia tem vindo a ocupar um lugar de elevada importância no que diz respeito a tratamento de foro oncológico. Novas técnicas de radioterapia com intuito curativo do cancro da próstata têm surgido ao longo dos anos. No entanto, nos últimos anos, a braquiterapia de alta taxa (HDR) tem vindo a ocupar um lugar importante no tratamento de tumores malignos na próstata. Inicialmente, esta terapia foi combinada com a radioterapia externa convencional, funcionando como reforço de radiação na próstata, vulgarmente conhecido pelo termo inglês “boost”. Este tratamento combinado ´e administrado em pacientes de intermédio-alto risco de cancro de próstata. Ao longo dos anos, HDR braquiterapia tem vindo a ser bastante utilizada como terapia única em pacientes de baixo risco, evitando deste modo procedimento mais radicais como a prostatectomia radical. A braquiterapia de alta taxa é caracterizada por uma distribuição de dose bem conformada na próstata e por ter “dose fall-off.” acentuado. Assim, esta técnica salvaguarda os órgãos de risco (bexiga e reto) de uma forma mais eficaz do que outras técnicas de radioterapia, tais como a radioterapia de intensidade modelada (IMRT) ou radioterapia conformada tridimensional (3D RT). No ErasmusMC – Cancer Institute (Roterdão, Holanda) este tratamento é executado em 4 sessões de 9.5Gy (38Gy) cada, separadas de um intervalo mínimo de 6 horas. O doente é internado por 2 dias, e tem alta médica no final do segundo dia. O procedimento clinico da implementação das agulhas é guiada por ultrassons e é indolor, uma vez que o paciente está sob o efeito de anestesia epidural. Antes de cada sessão de tratamento, uma imagem de raios-x lateral é adquirida por forma a verificar possíveis desvios das agulhas na direção caudal. Os desvios superiores 3 mm são corrigidos de modo a evitar o risco de subdosagem na próstata e/ou sobredosagem nos órgãos de risco. A braquiterapia da alta taxa como terapia única é conhecida por ter uma incidência de toxicidades agudas nos tecidos reduzida e por ter um controlo bioquímico bastante elevado. Contudo, existem alguns efeitos secundários após o tratamento, tais como a retenção urinária aguda (AUR) e o sangramento retal (RB). Estes efeitos secundários, embora transitórios, provocam um acréscimo de ansiedade e desconforto no paciente afetando as suas rotinas diárias sendo importante investigar as possíveis causas. Nesta tese, o principal objetivo é investigar quais são os fatores associados a estes dois efeitos secundários de forma a minimizá-los e a melhorar a qualidade de vida dos pacientes após o tratamento. Para cada um dos efeitos secundários, ferramentas estatísticas apropriadas, tais como Mann-Whitney teste, Chi-Square teste e Regressão Logística uni-variável e multivariável, foram usadas para comparar parâmetros dosimétricos (dosevolume histograms - DVH) e clínicos (idade, IPSS - International Prostate Symptom Score, volume da próstata, etc.) entre o grupo de casos (14 AUR e 15 RB) e o grupo de pacientes considerado como controlo (28 no-AUR e 30 no-RB). Dos vários parâmetros clínicos e dosimétricos em estudo, apenas o fluxo urinário medido antes do tratamento (Baseline urinary .ow - Qmax) inferior 10 ml/s e 25% do volume da bexiga recebendo doses (Bexiga D25) superiores a 30-40% da dose prescrita foram os principais fatores associados a um elevado risco de desenvolvimento de retenção urinária aguda com a necessidade de argália após o tratamento. Este resultado foi confirmado quando se analisaram estas variáveis novamente, na base de dados completa dos pacientes tratados com HDR braquiterapia (210 pacientes). Outro parâmetro, uretra membranosa D0.5cc ˍ˃ 55% da dose prescrita, mostrou-se estar estatisticamente associado a um aumento do risco de desenvolvimento de retenção urinária aguda após o tratamento. No entanto, este resultado necessita de ser confirmado em estudos futuros. Para além disso, por forma a confirmar os valores limite de dose para os quais o risco de desenvolvimento de AUR é elevado, foram utilizadas as curvas ROC (Receiver Operating Characteristic Curve). Este método provou que Qmax < 10 ml/s e bexiga D25 ˍ˃ 30-40% estimam bem o risco associado ao desenvolvimento de retençãoo urinária aguda com uma área abaixo da curva ROC superior a 0.7. No que diz respeito ao segundo efeito secundário, RB, os resultados são inconclusivos, quer em termos de parâmetros dosimétricos quer em termos de variáveis clínicas. Embora alguns parâmetros dosimétricos se tenham mostrado estar estatisticamente relacionados com o desenvolvimento de sangramento retal, estes não têm significado clinico relevante. PTV volume ˍ˃ 55 cc e Hipertensão mostraram-se estar estatisticamente associados ao risco de RB mas essa relação não é fidedigna, uma vez que PTV volume ˍ˃ 55 cc não se mostrou estar estatisticamente associado ao RB na base de dados de 210 pacientes e não existem dados que indiquem que os pacientes hipertensos estão a ser corretamente medicados e/ou que seguem o tratamento prescrito. Em suma, este estudo é o primeiro estudo retrospetivo sobre HDR braquiterapia como terapia única com resultados bastante promissores. Os resultados sugerem que se deve limitar a dose entregue a 25% do volume da bexiga, a 30%-40% da dose prescrita, e que Qmax deve ser incluído na lista de critérios de seleção de pacientes para o tratamento. Este projeto, sugere ainda que se deve ter em conta a dose recebida em 0.5cc de volume da uretra membranosa, mas este resultado está sujeito a futuras investigações.Prostate cancer is the most common cancer in Europe for males. In Portugal, it is estimated that prostate cancer has an incidence of 82 cases per 100 000 inhabitants. In the Netherlands, 11 158 new cases of prostate cancer are diagnosed each year. For the past years, High-Dose Rate Brachytherapy (HDR BT) as monotherapy has been playing an important role in treatment of prostate cancer. .is type of radiotherapy has excellent results because of its highly conformal dose distribution within the prostate with a rapid dose fall-o. outside, sparing the organs at risk. Even so, side effects, such as acute urinary retention (AUR) and rectal bleeding (RB), occur a.er treatment. In this thesis, predictive factors for AUR and RB were investigated in order to find and/or improve new treatment constraints to avoid and/or minimize the occurrence of these side effects, consequently, improving patient’s quality of life a.er treatment. In two investigations, dose-volume histograms (DVH) and clinical parameters were compared, between cases (14 AUR and 15 RB) and controls (28 no-AUR and 30 no-RB). In both projects, appropriate statistical tools, such as Chi-Square test, Mann-Whitney test and Univariate and Multivariate Logistic Regression, were used. In AUR project, baseline urinary .ow (Qmax) < 10 ml/s and 25% of bladder volume receiving doses (bladder D25) ˍ˃30-40% of prescribed dose were the most important risk factors for AUR. .ese two parameters were afterwards confirmed as risk factors for AUR in a large dataset of 210 patients and also through the Receiver Operating Characteristic Curve (ROC). Another dosimetric parameter, urethra membranous D0.5cc ˍ˃˃ 55% of PD, was statistically associated with the increased risk of AUR. However, this result needs to be confirmed in future studies. In RB project, either in terms of DVH or clinical parameters, the results were inconclusive. Some DVH parameters of cranial rectum were statistically correlated with RB but without clinical relevance. PTV volume ˍ˃ 55 cc and Hypertension were statistically significant but they did not show a clear relationship with RB. In summary, this first HDR BT retrospective study suggests that bladder D25 and Qmax could be considered during selection and treatment patients to minimize AUR