Dynamic functional connectivity of BOLD fMRI signal during both rest and task execution states

Tese de mestrado integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2014A conectividade cerebral é um tema muito atual na área das neurociências. A dinâmica a conectividade tem sido um tema muito explorado ultimamente com o objetivo de se descobrir mais sobre os processos cerebrais relacionados com sinais neuronais em bandas restritas de frequência e ainda compreender as diferenças entre repouso e execução de tarefas. O objetivo principal do presente trabalho consistiu no desenvolvimento de um procedimento para o estudo da conectividade dinâmica baseado na análise da coerência através da Transformada "Wavelet" que proporciona especificidade no tempo e na frequência. A abordagem implementada baseou-se em duas hipóteses diferentes de comunicação neuronal. A primeira considera que dois sinais neuronais oscilatórios comunicam durante períodos de coerência de magnitude elevada e a segunda considera que a comunicação neuronal ocorre em períodos de acoplamento de fase. O uso das duas hipóteses permitiu obter, respectivamente, dois perfis de comunicação neuronal. Uma vez que, as distribuições nulas dos perfis de coerência de magnitude e de acoplamento de fase são desconhecidas, e que os dados provêm de "single-trials" (ou seja, provêm de experiências únicas, sem repetição para um mesmo estado) foi construído um teste estatístico baseado em simulação de dados. A partir deste teste foi possível, para um dado nível de significância, distinguir períodos de comunicação neuronal significativa. Como a interação entre cada par de regiões é analisada através de janelas temporais, ao longo das séries temporais, os períodos de comunicação significativa correspondem a janelas onde há interação. Para os períodos de comunicação significativa foi calculado um valor médio de atraso temporal. A informação obtida a partir do método implementado pode ser expressa sob a forma de matrizes de conectividade funcional para todas as regiões do cérebro e sub-matrizes para regiões pertencentes a redes cerebrais específicas, usando ambas as medidas de comunicação como métricas de conectividade. Este método origina também mapas cerebrais para uma análise baseada numa região de referência onde são apresentados, através de mapas de cores, os valores médios de atrasos temporais entre a região referência e todas as restantes regiões do cérebro, ou para um conjunto mais específico. A partir da análise dos valores médios de atrasos temporais é possível estabelecer uma cronometria da passagem de informação. Se o valor obtido para o atraso temporal entre a região A e a região B é positivo, então, a região A é ativada primeiro e considera-se que precede a região B. A partir deste método é obtida uma análise detalhada entre cada duas regiões cerebrais através da observação dos perfis de interação para as duas hipóteses de comunicação neuronal e pela observação das distribuições de fases e atrasos temporais nas janelas de comunicação. Em relação às distribuições de fase um dos objetivos é conseguir identificar casos em que haja intervalos de fase preferidos para comunicação. A análise dos perfis de coerência de magnitude e acoplamento de fase permitem constatar que há flutuações na comunicação ao longo das várias janelas temporais o que demostra uma dinâmica na conectividade funcional. Para ambos os perfis foi feita uma análise de correlação e de informação mútua. Para todos os casos analisados concluiu-se que há uma forte semelhança entre as medidas de coerência de magnitude e acoplamento de fase ao longo de todas as janelas temporais, com e sem comunicação significativa. Para testar e ilustrar a metodologia desenvolvida utilizou-se um conjunto de dados de três sujeitos, pelo que não há intenção de formalizar conclusões universais sobre a dinâmica de conectividade cerebral. Para todos os sujeitos a análise focou-se numa gama restrita de frequências, centrada nos 0.1 Hz, de forma a estudar a dinâmica da conectividade ao nível das oscilações lentas da resposta BOLD ("Blood Oxygenation Level-Dependent") que é obtida através de Ressonância Magnética funcional. Estas oscilações estão identificadas como características destes sinais, no entanto, a sua origem ainda não foi descoberta, o que causa um grande interesse na sua exploração. Ao nível de significância de 95% os resultados mostram uma forte correlação positiva entre as duas métricas de comunicação utilizadas. Em relação á análise de informação mútua, entre as duas variáveis de comunicação, concluiu-se que ambos os perfis contêm 80% de informação comum. Os dados utilizados consistem num paradigma com aquisição em repouso e durante a execução do movimento de um dedo de forma voluntária e de forma estimulada, através de um estímulo auditivo. As matrizes de conectividade obtidas para os três sujeitos, durante todos os momentos de aquisição, e para as duas medidas de conectividade estudadas, revelam uma maior interação global entre as regiões cerebrais para os momentos de execução de tarefa do que para os momentos de repouso. Ou seja, maiores valores de conectividade funcional, para ambas as variáveis estudadas, entre um maior número de regiões para movimento voluntário e estimulado do que para repouso. Uma análise mais pormenorizada em regiões pertencentes à rede motora frontal-cognitiva e á rede parietal-premotora, ambas associadas ao movimento, mostram interações muito elevadas para ambos os movimentos, em todos os sujeitos analisados. Na análise mais detalhada entre regiões específicas, para dois sujeitos em movimento voluntário, detectou-se que os valores obtidos de fase entre a região motora primária esquerda, SMA, e o cíngulo anterior bem como a insula anterior, estão confinados ao intervalo durante as janelas temporais de comunicação, sugerindo uma preferência nos valores de fase para ambas as hipóteses de comunicação neuronal. Em relação ao estabelecimento da cronometria da passagem de informação entre regiões cerebrais, obteve-se, para todos os sujeitos, que a ínsula é ativada primeiro que o SMA durante as duas aquisições de execução de tarefa. Para dois dos três sujeitos analisados obteve-se, em movimento voluntário, que os gânglios da base, também envolvidos no controlo motor, são ativados antes da área SMA, pelo que a passagem de informação ocorre nesse sentido, como já foi reportado em estudos anteriores. Um tópico muito interessante e que tem sido o centro de muita discussão científica recai sobre a causa dos atrasos temporais em fMRI. O grande foco tem sido sobre estes atrasos se deverem a diferenças hemodinâmicas ou a diferenças neuronais. O método implementado e apresentado neste trabalho não permite uma análise direta sobre este assunto mas, apesar de não fornecer uma forma de distinguir as duas hipóteses, alguns dos resultados obtidos corroboram a hipótese de que os atrasos temporais têm origem neuronal. A obtenção de diferentes latências entre as aquisições em repouso e as aquisições durante a execução de tarefas, de forma voluntária e estimulada, apoiam a hipótese de que os atrasos temporais não se devem apenas a atrasos hemodinâmicos. Se os resultados temporais apenas se devessem a atrasos hemodinâmicos, então, não seriam esperadas diferenças entre os valores obtidos para repouso e execução de tarefa. Também a descoberta de atrasos temporais diferentes entre regiões homólogas, em repouso e tarefa, apoia a ideia da origem neuronal uma vez que, seria esperado que os parâmetros fisiológicos que governam as latências hemodinâmicas fossem comparáveis entre regiões homólogas (e regiões vizinhas), com suplemento arterial e drenagem venosa comum. A partir da metodologia implementada foi possível analisar redes cerebrais relacionadas com repouso, movimento voluntário e movimento estimulado, em termos de períodos de comunicação neuronal e atrasos temporais. Uma vez que, há consistência entre resultados obtidos com a abordagem utilizada e resultados descritos na bibliografia, conclui-se que a metodologia implementada para análise da conectividade funcional foi bem sucedida. Para concluir, de forma a melhorar e complementar o método desenvolvido, outras análises podem ser aplicadas, como uma análise de "clustering" (ou seja, uma análise de agrupamento) de forma a agrupar regiões cerebrais com perfis de comunicação semelhantes ou uma análise de periodicidade para analisar periodicidades nas flutuações dos mesmos perfis. De forma a complementar este método também medidas de conectividade anatómica e efetiva devem ser exploradas.Brain connectivity is a very active topic in neuroscience. The main goal of the present work consisted on the development of a dynamic connectivity procedure based on wavelet coherence analysis which provides time-frequency specificity. The implemented approach was based on two different neuronal communication hypotheses. One considering that two oscillating neural signals communicate during periods of high magnitude coherence and the other considering that neuronal communication occurs during phase locking periods. Using both hypotheses two different profiles of neuronal communication were obtained. To deal with unknown null distributions, for single-trial data, a surrogate- based statistical test was performed to distinguish significant periods of communication. For those periods, an averaged temporal delay was computed. To test and illustrate the developed methodology a three subjects dataset is used including resting, voluntary and stimulus-driven action states. From functional connectivity matrices it is observed higher global interaction for both action conditions than for resting state. During tasks both frontal-cognitive and parietal-premotor networks have high connectivity values. The method also provides brain maps for temporal delays among specific brain regions. From temporal delays, the chronometry of information flow between brain regions and during voluntary action can be established. The most consistent observation is that the basal ganglia leads the SMA. The results show a strong similarity between both neuronal communication hypotheses. Regarding the discussion about neuronal or hemodynamic causes of fMRI temporal delays same latencies differences found between rest and task conditions support the theory that latencies are not due only to hemodynamic delays. In conclusion the implemented methodology provides useful information about neuronal communication and temporal delays. To improve this work other approaches can be applied such as Clustering analysis and Periodicity analysis. To achieve a more comprehensive method also anatomical and effective connectivity measures should be explored