Epileptogenic focus localization and complexity analysis of its BOLD signal

Tese de mestrado integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2014Epilepsia é considerada a mais importante doença neurológica crónica a nível mundial. Esta afeta mais de 50 milhões de pessoas de todas as idades, e dessa população apenas 70% dos casos são controláveis com fármacos anti-epiléticos. Dos restantes 30%, 10% beneficiam da ressecação cirúrgica da região responsável pela atividade epilética e os restantes 20% não conseguem controlar adequadamente as suas crises. De entre as razões que justificam o baixo impacto da cirurgia encontra-se o facto de se desconhecer, na maioria dos casos, o foco desta atividade elétrica anormal. Por isso, a deteção deste foco é importante tanto para o diagnóstico como para o controlo das crises. O foco epiletogénico é um conceito teórico, consistindo na descreve a região cerebral que é necessário remover para deixar o doente livre de crises. Este é caracterizado por dois tipos de atividade epiléptica: a ictal e a interictal. A primeira diz respeito à atividade elétrica gerada durante as crises epiléticas e a segunda à atividade gerada entre as crises. A primeira é caracterizada uma intensa descarga elétrica que pode ter uma duração até alguns minutos. Já a segunda forma de atividade epiletogénica é, normalmente, mais breve no tempo e não associada a manifestações comportamentais detetáveis. Os métodos atualmente utilizados no diagnóstico da epilepsia baseiam-se quer na deteção da atividade ictal, quer deteção da atividade interictal. Estes incluem a tomografia por emissão de positrões (PET, do inglês Positron Emission Tomography), a tomografia computorizada de emissão de fotão único (SPECT, do inglês Single Photon Emission Computed Tomography), o magnetoencephalografia (MEG), o eletroencefalografia (EEG), tanto de escalpe como intracraniana, e, por fim, a combinação entre o EEG e a imagiologia por ressonância magnética funcional (fMRI, do inglês functional Magnetic Resonance Imaging). Todas estas técnicas possuem diversas limitações: em termos de baixa resolução temporal (PET, SPECT) e espacial (EEG, MEG), utilização de radiação ionizante (PET, SPECT), de carácter invasivo (EEG intracraniano), e, também, pelas dificuldade técnicas e financeiras que advêm da implementação de equipamento (MEG, EEG/fMRI). De forma a ultrapassar algumas destas dificuldades, novos métodos de processamento de dados de fMRI do estado de repouso têm sido desenvolvidos. Estes têm em vista a deteção de atividade epiletogénica interictal. A partir de estudos recentes em doentes com epilepsia do lobo temporal (TLE, do inglês Temporal Lobe Epilepsy) foi elaborada a hipótese de que o foco epiletogénico apresenta um comportamento distinto do restante parênquima cerebral quer em termos de perfil temporal, quer em termos da complexidade dos seus sinais dependentes do nível de oxigenação do sangue BOLD (do inglês Blood Oxygen Level Dependent, designação dada aos sinais provenientes da técnica fMRI). Em particular, diversos estudos de EEG/fMRI sugerem que a atividade interictal está associada a picos transientes nos sinais BOLD, apresentando estes, por conseguinte, um perfil temporal BOLD distinto da restante atividade cerebral. Adicionalmente, estudos recentes com EEG indicam que o tecido epiletogénico apresenta uma menor complexidade, em termos de perfil temporal, que o parênquima saudável. Com base nestas hipóteses, é possível aplicar uma análise de agregação temporal bi-dimensional (2dTCA, do inglês bi-dimensional Temporal Clustering Analysis) para identificar regiões cerebrais que possuam um perfil temporal semelhante. Desta análise espera-se que sejam encontrados diversos conjuntos de regiões com perfis temporais distintos, eventualmente incluindo os potenciais focos epiletogénicos. No entanto, a aplicação desta técnica isoladamente não é suficiente para identificar com segurança o foco da atividade epiletogénica. Para tal, uma avaliação da complexidade dos sinais BOLD correspondentes a essas mesmas regiões pode ser feita utilizando duas abordagens: uma baseada no nível de entropia do sinal e outra baseada nas propriedades fractais do sinal. Relativamente à primeira abordagem, o método utilizado para avaliar a dinâmica da complexidade foi a análise da entropia à multiescala (MSE, do inglês, Multiscale Entropy) desenvolvendo uma variante modificada do algoritmo original. Este baseia-se no cálculo da entropia do sinal BOLD ao longo de múltiplas escalas temporais. Na análise de sinais BOLD de origem epiletogénica postula-se que o tecido possua uma complexidade menor que o restante tecido saudável, possuindo, no geral, uma entropia mais baixa. Na segunda abordagem, o método utilizado para avaliar as correlações temporais de longo-alcance (LRTC, do inglês Long Range Temporal Correlations) ou as propriedades fractais dos sinais BOLD é a análise de flutuações com remoção de tendência (DFA, do inglês Detrended Fluctuation Analysis). Este método baseia-se na análise da auto-afinidade do próprio sinal, isto é, analisa as autocorrelações do sinal ao longo das diversas escalas temporais. No caso da análise de sinais BOLD com origem epiletogénica postula-se que as LRTCs sejam mais fortes do que as LRTCs para sinais BOLD de tecido saudável. Isto porque num sinal periódico, como é o caso da atividade interictal, é de esperar observar uma autocorrelação maior do que num sinal com uma periodicidade mais baixa. Esta combinação metodológica tem como objetivo fornecer um biomarcador para a identificação de tecido epiletogénico a fim de ajudar no diagnóstico, na monitorização e no tratamento da epilepsia. A demonstração da aplicabilidade desta metodologia na identificação do foco epiletogénico baseou-se na análise de três doentes, cada um com um tipo diferente de epilepsia: epilepsia do lobo temporal unilateral e bilateral e displasia cortical focal (FCDE, do inglês Focal Cortical Dysplasia Epilepsy). Em todos os doentes, foi identificada uma região cerebral, cujo sinal BOLD possui um comportamento temporal distinto, concordantes com a informação clínica. A análise feita aos doentes com epilepsia do lobo temporal identificou a origem da atividade epilética baseada na hipótese que os sinais BOLD do tecido epiletogénico possuem uma entropia menor que o restante parênquima cerebral. A análise de conectividade funcional aos focos encontrados revelou correlações positivas e negativas com outras regiões cerebrais associadas quer a possíveis redes criadas pelo foco epiletogénico, quer a outras redes cerebrais que normalmente aparecem em estudos fMRI de estado de repouso. Por outro lado, a análise feita ao doente com displasia cortical focal indicou como provável foco epiletogénico uma região cerebral que não corresponde à informação clínica da lesão displásica. No entanto, uma análise da conectividade funcional da região encontrada pelo método indicou que esta possui correlações fortes com a região da lesão. De facto, as hipóteses postuladas neste trabalho baseiam-se em estudos elaborados para pacientes com TLE, pelo que ainda não existe uma assinatura de complexidade associada aos sinais BOLD de origem em FCDE. Por conseguinte, propõe-se como trabalho futuro, um estudo de uma amostra de doentes com FCDE de modo a classificar os sinais BOLD das regiões cerebrais displásicas em termos da entropia (MSE) e das LRTC (DFA). Os resultados preliminares obtidos neste estudo abrem novas perspetivas para a utilização de dados fMRI no auxílio ao diagnóstico, monitorização e tratamento da epilepsia, principalmente na avaliação pré-cirúrgica. No entanto, existem alguns limites associados à metodologia que precisam ser melhorados. O primeiro diz respeito ao facto dos sinais BOLD variarem consoante os indivíduos estudados, as zonas cerebrais e as condições dos tecidos cerebrais: se são saudáveis ou patológicos. Ou seja, é expectável haver variação da frequência, amplitude e forma destes sinais. Ainda, há estudos que demonstram que a atividade interictal pode produzir tanto um aumento como um decréscimo da magnitude do sinal BOLD, ou até não ter efeito na mesma. Resumindo, cada caso de epilepsia é único e condicionado pelos fatores descritos acima e, portanto, assumir uma resposta homogénea para todos eles torna restrita a aplicabilidade deste método. Por conseguinte, o método deve ser otimizado para cada indivíduo ou grupo de indivíduos. Concluindo, tanto quanto me é dado a conhecer, este trabalho foi o primeiro a combinar uma análise de agregação temporal de regiões cerebrais com a análise da complexidade dessas mesmas regiões utilizando dados do estado de repouso de ressonância magnética funcional. Além da contribuição deste trabalho relativamente à sua aplicação à epilepsia, a metodologia desenvolvida é igualmente válida para ser aplicada ao estudo da dinâmica dos sinais BOLD no geral, estudando, por exemplo, redes neuronais de estado de repouso em indivíduos saudáveis em termos do seu comportamento temporal e a nível da sua complexidade.Epilepsy is one of the most important chronic neurological disorders worldwide affecting more than 50 million people of all ages. Among these almost 20% of epilepsy cases are uncontrollable and have an unknown source of this abnormal electrical activity. The present methods for detection of the epileptogenic foci comprises positron emission tomography, single photon emission computed tomography, magnetoencephalography, electroencephalography (EEG) alone and EEG/functional magnetic resonance imaging (fMRI), all with limitations in terms of temporal and spatial resolutions. In order to overcome some of those limitation a new method using fMRI alone was developed based on the hypotheses that the epileptogenic focus shows Blood Oxygen Level Dependent (BOLD) temporal profiles distinct from the remaining brain parenchyma during interictal activity and that the epileptogenic focus BOLD signals show lower complexity than healthy parenchyma. Therefore, bi-dimensional temporal clustering analysis (2dTCA), a data-driven technique, was used to identify brain regions with similar temporal profiles. Then, the BOLD signals of these regions were assessed regarding complexity using a modified multiscale entropy algorithm and also detrended fluctuation analysis in order to identify which of those regions corresponded to epileptogenic tissue. In order to demonstrate the applicability of the developed method a sample of three epileptic patients were analyzed comprising three types of epilepsy: unilateral and bilateral temporal lobe epilepsies, and focal cortical dysplasia. The results showed that this method is able to detect the brain regions associated with epileptogenic tissue. The results also showed that the epileptogenic focus influences the dynamics of related brain networks. This could be a key factor in the applicability of this method to other epilepsy cases. Finally, new perspectives are envisioned concerning the use of this method in the medical care of epilepsy and in the study of other brain networks