Importância dos polimorfismos do metabolismo da Hemocisteína na susceptibilidade para a Diabetes mellitus do tipo II

Tese de mestrado. Biologia (Biologia Humana e Ambiente). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2011A Diabetes Mellitus (DM) é uma doença com grande incidência nas sociedades modernas constituindo um importante problema de saúde pública, ao afectar a qualidade de vida e a sobrevivência, e também ao acarretar gastos elevados. Só em Portugal estima-se que existam cerca de 1 milhão de diabéticos. Actualmente muitos estudos evidenciam de que alterações no ciclo do folato/homocisteína (HCys) poderão ser consideradas como um marcador inflamatório e um factor de risco para as doenças cardiovasculares e diabetes do tipo II, havendo também evidência considerável de que existe uma relação etiológica entre ambas. As alterações no ciclo do folato/HCys poderão ser influenciadas por factores não genéticos e por factores genéticos individuais ou por ambos. Os factores não genéticos incluem idade, género, factores ambientais, estado nutricional, consumo de tabaco e café, actividade física e uso de fármacos habituais. As alterações do ciclo folato/HCys associadas a deficiências congénitas estão relacionada com modificações enzimáticas dos principais enzimas envolvidos na metabolização do folato/HCys, nomeadamente o β-sintetase da cistationina (CβS) o reductase do metilenotetrahidrofolato (MTHFR), e o reductase do dihidrofolato (DHFR). O objectivo deste trabalho foi determinar numa população de 138 indivíduos com DM do tipo II quais as frequências genotípicas dos polimorfismos dos enzimas MTHFR (C677T), CβS (844ins68pb), DHFR (del19pb) e prever uma possível relação causa (genótipo) - efeito (fenótipo) entre presença das mutações e desenvolvimento de DM do tipo II e outras patologias vasculares. As frequências dos genótipos entre diabéticos e controlos quando analisadas em separado não revelaram diferenças estatísticas, o que leva a concluir que a presença dos polimorfismos por si só não constituem factores de susceptibilidade para o desenvolvimento da DM do tipo II. A combinação del/del no CβS com pelo um alelo T no gene MTHFR mostrou conferir protecção para o desenvolvimento da DM do tipo II. A combinação do genótipo del/del do DHFR com pelo menos um alelo C do MTHFR mostrou ser significativamente superior nos diabéticos o que poderá sugerir a existência de um fenómeno de hipermetilação, com consequente inibição, no promotor do gene Pdx1, que é responsável pela produção de insulina. Concluindo, as alterações no metabolismo do folato/HCys tem relevância na patogénese da DM do tipo II em fenómenos como hipermetilação de DNA e não em situações de aumento do nível plasmático de HCys como marcador inflamatório.Diabetes Mellitus (DM) is a disease with great incidence in modern society mailing it an important public health problem as it affects quality of life and survival, and also brings along high health care costs. Merely in Portugal it is assessed that there are around one million diabetics. Nowadays, many studies show that changes in the folate/HCys cycle may be considered as an inflammatory marker and a risk factor for heart diseases and type II diabetes, also there is considerable evidence that there is an etiological relationship between the two conditions. The changes in folate/HCys cycle may be influence by non-genetic and by individual genetic factors or by both. Non-genetic factors include age, sex, environmental conditions, diet, smoking, physical exercise, caffeine and common pharmacological drugs intake. The modifications in folate/HCys cycle together with congenital deficiencies are related to the enzymatic changes of the main enzymes that participate on the metabolism of folate/HCys, such as cystathionine-β-synthase (CβS), methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and dihydrofolate reductase (DHFR). The aim of this study was to determine the genotypic frequency of the enzymes polymorphisms in a group of 138 patients with type II DM and to predict a possible relationship cause (genotype) – effect (phenotype) between presence of mutations and development of type II DM and other vascular diseases. The frequencies of genotypes between diabetics and controls when analyzed separately revealed no statistical differences, which leads to the conclusion that the presence of polymorphisms alone does not constitute susceptibility factors for the development of DM type II. The combination of genotype del / del of CβS with at least one T allele in the MTHFR gene has shown to provide protection for the development of type II DM. The combination of genotype del / del of DHFR with at least one C allele of MTHFR was found to be significantly higher in diabetic patients which may suggest the existence of a phenomenon of hypermethylation with subsequent inhibition in the Pdx1 gene promoter, which is responsible for producing insulin. In conclusion, changes in the metabolism of folate/HCys have relevance in the pathogenesis of type II DM in phenomena such as DNA hypermethylation and not in the increase in plasma levels of the inflammatory marker HCys