Contribuição genética dos Citocromos P450 2C9 e 2D6 e da Osteopontina na história natural da Hepatite C Crónica

Tese de mestrado. Biologia (Biologia Humana e Ambiente). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2011O vírus da hepatite C (VHC), afecta aproximadamente 200 milhões de pessoas em todo o mundo, tendo uma prevalência global, com variabilidade geográfica, de 3%. A infecção pelo VHC é a principal causa de hepatite C crónica (HCC), cirrose hepática e carcinoma hepatocelular. As estatinas, inibidores do redutase do hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), e principalmente a fluvastatina (FLV), têm um efeito supressor viral. A FLV é metabolizada pelo citocromo P450 2C9 (CYP2C9). O estudo dos polimorfismos CYP2C9*2 e CYP2C9*3 deste CYP é importante como forma de avaliar se a resposta a uma futura terapia coadjuvante com FLV estará relacionada com o efeito da estatina, que poderá resultar da variação genética individual. O polimorfismo CYP2D6*4 do citocromo P450 2D6 (CYP2D6) foi associado com a progressão da fibrose hepática em pacientes com HCC, e considerado um possível biomarcador não invasivo na identificação de pacientes com susceptibilidade para estadios mais avançados de fibrose, numa fase precoce da infecção. A osteopontina (OPN) é uma glicoproteína ácida fosforilada que desempenha funções de citocina pró-inflamatória e quimiocina na imunidade celular. Na HCC correlaciona-se com a fibrose, a susceptibilidade para o desenvolvimento de cirrose hepática e com a resposta à terapêutica. Neste trabalho será estudado o polimorfismo C8090T da região codificante do gene da OPN. Os objectivos deste trabalho foram avaliar a frequência da variação genética destes polimorfismos num grupo de pacientes com HCC quando comparada com a população controlo, e também a importância destas variantes na história natural da HCC. Como conclusões deste estudo destacam-se: não foi possível associar o polimorfismo CYP2D6*4 com a história natural da HCC; relativamente à OPN, no polimorfismo C8090T, o genótipo CC está associado a uma maior susceptibilidade no desenvolvimento de HCC; no CYP2C9, a heterozigotia para as variantes CYP2C9*2 e CYP2C9*3 parece ser protectora em relação à existência de esteatose, e à progressão para graus mais avançados de esteatose e estadios de fibrose, e como o grupo de pacientes com HCC é constituído predominantemente por metabolizadores extensivos (normais), parece adequada a utilização de fluvastatina como adjuvante à terapêutica padrão.Hepatitis C virus (HCV), is estimated to affect approximately 200 million people worldwide, and has a global prevalence of 3% with geographical variability. HCV infection is a major cause of chronic hepatitis C (CHC), liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Certain hydroxy-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors (statins), most notably fluvastatin (FLV) have demonstrated a markedly viral suppressive effect. FLV is metabolized by the cytochrome P450 2C9. The study of CYP2C9*2 and CYP2C9*3 polymorphisms of this CYP is particularly relevant in order to evaluate if the response to a future coadjuvant therapy with FLV will be related with the drug effect, that could be a result of individual genetic variation. The CYP2D6*4 polymorphism of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) was associated with an accelerated rate of hepatic fibrosis in patients with CHC. CYP2D6*4 might be used as a genetic non-invasive biomarker, enabling identification of HCV-infected patients that are prone to develop cirrhosis early in the course of the infection. Osteopontin (OPN) is a phosphorylated acidic glycoprotein with proinflammatory cytokine and chemokine functions in cell-mediated immunity. In viral hepatitis, osteopontin correlates with fibrosis, susceptibility to development of liver cirrhosis and response to therapy. In this study, will be investigated the polymorphism C8090T in the coding region of OPN gene. The aims of this work are to evaluate the frequencies of the genetic variation of these polymorphisms in patients with CHC when compared to a control group, and also the importance of these variants in the natural history of CHC. In this study it was not possible to associate the CYP2D6*4 polymorphism with CHC natural history; regarding to OPN, in the C8090T polymorphism, the CC genotype is associated with major susceptibility to CHC development; in CYP2C9, the heterozygosity for CYP2C9*2 and CYP2C9*3 variants seems to be protective relatively to steatosis existence and progression and fibrosis stage, and given the predominance of extensive metabolizers (normal) in the CHC patients, the use of FLV as adjuvant to standard therapy seems to be appropriate