Insular cortex as a link between brain and heart: an electrophysiological approach

Tese de mestrado. Biologia (Biologia Humana e Ambiente). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2011No dia-a-dia o Homem está sujeito a situações stressantes que põem em causa a sua sobrevivência, afectando-o física e emocionalmente, podendo contribuir para o aparecimento de algumas patologias. Na resposta a estas situações, o cérebro desempenha uma função preponderante. É ele que determina quais as situações que são consideradas ameaçadoras e que desencadeia a resposta fisiológica perante essas ameaças. A resposta a situações de stress está muito dependente do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal. Este eixo é responsável pela activação da síntese de diversas hormonas, como os glucocorticóides. Os glucocorticóides, juntamente com Sistema Nervoso Autónomo, desencadeiam a resposta fight or flight que permite ao indivíduo reagir a situações ameaçadoras. Esta resposta é rapidamente activada quando é necessária e é inibida logo depois. Quando isto se verifica, há uma boa adaptação ao stress e a homeostasia é reposta. Em algumas situações, como na exposição ao stress crónico, esta resposta não é a conveniente, promovendo uma má adaptação. Esta resposta não adaptada, deve-se a um aumento crónico dos glucocorticóides na corrente sanguínea. Esta situação é prejudicial ao organismo podendo causar mudanças profundas no comportamento. O cérebro é um dos alvos desta resposta inadequada ao stress. Tanto o hipotálamo como o córtex pré-frontal, sofrem profundas alterações estruturais, como atrofia neuronal, e limitações funcionais que se traduzem em défices comportamentais. Outro órgão que parece sofrer com os efeitos nocivos do stress é o coração. Muitos factos sugerem que o stress aumenta o risco de doenças cardiovasculares e até de morte súbita. No entanto, ainda não se sabe ao certo qual o efeito específico do stress no coração. Existe a possibilidade de os danos a nível de estruturas do cérebro, provocados pelo stress, poderem estar na base dos problemas cardiovasculares a ele associados. A interacção entre o cérebro e o coração regula a nossa actividade cardíaca e tónus vascular. Não é pois de estranhar que doenças neurológicas, como a depressão ou a epilepsia aumentem o risco de doenças cardiovasculares. Existem evidências de que certas estruturas corticais podem influenciar a regulação cardiovascular. O córtex insular é uma estrutura muito importante a nível do sistema autónomo e límbico. É responsável por processar estímulos emocionais e respostas fisiológicas. A sua função está intimamente ligada com a regulação neuroendócrina, cardiovascular e gastrointestinal. Para além disso também está associado com outras funções como a tomada de decisões ou a linguagem. Tanto em humanos como em roedores, a insula desempenha funções importante ao nível da regulação cardiovascular. Aparentemente esta estrutura cortical pode desencadear tanto respostas simpáticas, caracterizadas pelo aumento do ritmo cardíaco e da pressão sanguínea, como por respostas parasimpáticas que se caracterizam pelas respostas cardiovasculares opostas. Na prática clinica, danos na ínsula são muitas vezes associados com a morte dos pacientes. Esta possível causa-efeito reforça ainda mais a importância do córtex insular na regulação cardiovascular. Aparentemente, a insula do hemisfério direito e a do esquerdo desempenham funções diferentes na regulação cardiovascular. O córtex insular direito parece estar associado com a resposta simpática e o esquerdo com a resposta parasimpática. A ínsula direita parece ter um papel dominante na regulação cardiovascular. Existem também outras estruturas corticais importantes na regulação autónoma, que parecem intervir na modelação cardiovascular, como o córtex infralímbico, no entanto a sua função ainda não está bem esclarecida. Por tudo o que já foi mencionado, este trabalho pretende aprofundar o conhecimento sobre a regulação neuronal da resposta cardiovascular em roedores. Para tal definiram-se os seguintes objectivos: 1 - estabelecer um protocolo de estimulação do córtex insular com gravação simultânea do electrocardiograma; 2 - estudar o impacto do stress crónico na ínsula e na regulação cardiovascular, 3 - elucidar a interacção existente entre a ínsula e o córtex infralímbico. Neste estudo foram utilizados ratos Wistar-Han que foram divididos inicialmente em dois grupos. Um desses grupos funcionou como controlo e o outro foi submetido a um protocolo de stress, o Chronic Umpredictable Stress protocol. Todos os animais foram sujeitos ao protocolo de electrofisiologia de estimulação da ínsula, se bem que alguns elementos do grupo de controlo não sofreram a totalidade do protocolo, pois a sua ínsula não foi estimulada. Em seguida foi analisada a activação neuronal do córtex infralímbico devido a essa mesma estimulação. Para isso, analisou-se a expressão do c-fos, pois a expressão deste early gene, é encarada como sinal de activação celular devido a ser desencadeado por um determinado estímulo. Os nossos resultados indicam que, quando se estimula o córtex insular, os animais controlo estimulados apresentam bradicardia (diminuição do ritmo cardíaco), contrariamente os animais stressados não apresentam qualquer alteração do ritmo cardíaco quando se dá a estimulação, tal como os animais do grupo de controlo que não foram estimulados. Analisando a expressão de c-fos no córtex infralímbico, verificou-se que os animais controlo, estimulados, apresentam uma expressão, significativamente superior de c-fos em comparação com os outros dois grupos de animais. Os outros dois grupos apresentam uma expressão similar de c-fos, muito diminuta. Assim sendo, os nossos resultados comprovam que o córtex insular é um importante centro da regulação cardiovascular. Esta experiência demonstra também que o stress afecta a regulação cardiovascular, uma vez que os animais stressados não apresentam bradicardia, aquando da estimulação da ínsula. Esta evidência sugere que o stress altera ou desregula os mecanismos corticais responsáveis pela regulação cardiovascular. Para além disso, a análise da expressão c-fos, parece indicar que o stress provoca danos na ligação entre a ínsula e o córtex infralímbico, podendo assim, esta disrupção, estar na base da falta de regulação do ritmo cardíaco por parte da ínsula nos animais stressados. Perceber se as alterações funcionais na ligação ínsula - cortex infralímbico se devem a alterações estruturais de alguma destas regiões ou até de outras estruturas é uma das dúvidas lançadas por este estudo