Thermodynamic studies of nicotinic acid

Tese de doutoramento, Química (Química Física), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2011The work presented in this thesis was carried out at the Molecular Energetics group from “Centro de Química e Bioquímica” of “Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa”. The general research goal of the group is the study of the relationship between the energetics of molecules or groups of molecules and their structure and reactivity. In the recent years, the laboratory where I worked devoted special attention to the study of organic molecular solids, in particular, to the way structural and morphological differences in crystals are reflected by their physical properties and energetics. At the time my thesis was planned, the group was particularly interested in compounds relevant for pharmaceutical applications, since the possibility of occurrence of polymorphs or solvates in these substances can have an important impact on their use as active pharmaceutical ingredients. Indeed, although the active molecule remains the same, different crystal forms can exhibit significantly different physical properties (e. g. melting point, solubility, and cohesive energy). For example, differences in solubility can significant affect the bioavailability of a drug. Nicotinic acid (niacin) seemed a good candidate for this kind of studies. It is a reasonably rigid molecule and has two hydrogen bond acceptor (N, C=O) and one donor (OH) centers. Hydrogen bonds strongly determine molecular organization and packing in the solid state. Thus, the possibility of more than one combination donor/acceptor for hydrogen interactions between molecules of nicotinic acid suggested that the compound could perhaps be prone to polymorphism, i.e. crystallize in more than one crystal form. Moreover, as stated in the Introduction and in other chapters of this thesis, nicotinic acid is a very important active pharmaceutical ingredient and is available on a fairly high scale (~100 g) at an affordable price. The starting point of the thesis was therefore, the investigation of polymorphism in this compound. Remarkably, the several attempts to obtain polymorphs or solvates (e.g. hydrates) by recrystallization from various solvents showed that, unlike its hydroxyl derivatives, nicotinic acid has a tendency to always crystallize in the same solid form, a result which is nevertheless interesting. The work that started as a quest for nicotinic acid polymorphism evolved into the following topics: (i) Structural, morphological, and energetic characterization of a nicotinic acid (NIST Standard Reference Material 2151) standard sample. The aim of this study, described in Chapter 3, was to obtain data, which could be used as references for intercomparison of different nicotinic acid samples, when trying to assess the effect of structural and morphological differences in the energetics of crystals. It also led to the determination of reliable enthalpies of formation of nicotinic acid in gaseous and crystalline states and to the corresponding enthalpy of sublimation, whose previously published values showed considerable discrepancies. (ii) Determination of equilibrium solubility of nicotinic acid in six solvents differing in polarity, polarizability, and hydrogen bond ability (water, ethanol, acetone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile and diethyl ether), described in Chapter 4. Deviations from ideal solubility were analyzed based on the activity coefficients obtained for the compound in the different solvents. The observed solubility order (dimethyl sulfoxide >> water > ethanol > acetone > diethyl ether > acetonitrile) was interpreted in terms of descriptors of these solvents. Finally, it was found that both the nature of the solvent and the fact that nicotinic acid is predominantly zwitterionic in water and nonzwitterionic in the nonaqueous media did not affect the nature of the crystalline form in equilibrium with the solution, which always corresponded to the same monoclinic phase. (iii) The study of the influence of temperature and ionic strength on the acid dissociation constants of nicotinic acid. This study, included in Chapter 5, was motivated by the discrepancies observed in the values of these constants in the literature and by the fact that these data were required for the interpretation of the solubility and dilution/solution results presented in Chapters 4 and 6. (iv) Finally, Chapter 6 includes results of enthalpies of solution of nicotinic acid in water and enthalpies of dilution of aqueous nicotinic acid solutions. Combining these results, with the above mentioned acid dissociation constants, on Chapter 5, and the corresponding enthalpies of proton dissociation retrieved from the literature, it was possible to determine the standard molar enthalpies of formation at infinite dilution, of the three nicotinic acid species involved in the protonation/deprotonation equilibria.O trabalho apresentado nesta tese foi desenvolvido no grupo de Energética Molecular do Centro de Química e Bioquímica da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa. O objetivo geral do grupo é o estudo da relação entre a energética de moléculas ou conjuntos de moléculas e a respetiva estrutura e reatividade. Nos últimos anos, o laboratório em que estive integrada dedicou especial atenção à investigação de sólidos moleculares orgânicos, em particular, à forma como diferenças estruturais e morfológicas se podem refletir nas propriedades físicas e na energética dessas substâncias. Na altura em que o meu trabalho foi planeado, começou a dar-se particular atenção a compostos com interesse farmacêutico dado que a possibilidade ocorrência de polimorfos ou solvatos em sistemas deste tipo, pode ter consequências importantes na sua aplicação como princípios activos. De facto, embora a molécula que constitui o princípio activo não varie, duas formas cristalinas diferentes apresentam, muitas vezes, propriedades físicas (ponto de fusão, solubilidade e energia de coesão, etc.) significativamente diferentes. Por exemplo, variações de solubilidade podem conduzir a alterações de biodisponibilidade. O ácido nicotínico (niacina), apresenta caraterísticas que o tornam um bom candidato para esse tipo de estudos. É uma molécula relativamente rígida e possui dois centros aceitadores (N, C=O) e um outro doador (OH) para a formação de ligações de hidrogénio. As ligações de hidrogénio condicionam fortemente a organização molecular e o empacotamento das moléculas em estado sólido. Assim, a possibilidade de existência de mais do que uma combinação doador/aceitador para interações de hidrogénio entre moléculas de ácido nicotínico sugeria que o composto poderia apresentar polimorfismo, ou seja, cristalizar em mais do que uma forma cristalina. Acresce, que, conforme referido na Introdução e noutros capítulos da presente tese, o ácido nicotínico é um princípio ativo farmacêutico muito importante e pode ser adquirido a preços acessíveis numa escala razoavelmente elevada (100 g). A pesquisa de polimorfismo neste composto foi pois o ponto de partida para a presente tese. Curiosamente, as tentativas de obter polimorfos ou solvatos (ex.: hidratos) do ácido nicotínico por recristalização em diferentes solventes mostraram que, ao contrário dos seus derivados hidroxilo, o ácido nicotínico tem tendência a cristalizar sempre na mesma forma cristalina, o que não deixa de ser uma constatação interessante. O trabalho iniciado com a procura de novos polimorfos do ácido nicotínico acabou por evoluir, essencialmente, para os seguintes tópicos: (i) Caraterização estrutural, morfológica e energética de uma amostra de ácido nicotínico padrão (NIST Standard Reference Material 2151). Este estudo, descrito no Capítulo 3, teve como intuito obter dados de referência, a partir dos quais, o modo como diferenças estruturais e morfológicas nos cristais se refletem na respetiva energética, pudesse ser avaliado. Conduziu ainda à obtenção das entalpias de formação do ácido nicotínico nos estados cristalino e gasoso, bem como da respetiva entalpia de sublimação, cujos valores publicados apresentavam uma discrepância considerável; (ii) A determinação da solubilidade de equilíbrio do ácido nicotínico em seis solventes com polaridades, polarizabilidades e aptidão para formação de ligações de hidrogénio diferentes (água, etanol, dimetil sufóxido, acetona, acetonitrilo e éter etílico), descrita no Capítulo 4. Os desvios à solubilidade ideal foram analisados com base nos coeficientes de atividade obtidos para o composto nos vários solventes e a ordem de solubilidade observada (dimetil sufóxido >> água > etanol > acetona > éter etílico > acetonitrilo) foi interpretada em termos de descritores das caraterísticas desses solventes. Verificou-se ainda que tanto a natureza do solvente como o facto de o ácido nicotínico ter caráter zwiteriónico em água e não zwiteriónico nos restantes solventes não afetava a natureza da forma cristalina em equilíbrio com a solução, que correspondia sempre à mesma fase monoclínica; (iii) O estudo da influência da temperatura e força iónica nas constantes de dissociação ácida do ácido nicotínico. Este estudo, incluído no Capítulo 5, foi motivado pela discrepância observada entre os valores dessas constantes na literatura, e pelo facto de esses dados intervirem, quer nos estudos de solubilidade descritos no Capítulo 4 quer nos estudos de dissolução/diluição de soluções aquosas de ácido nicotínico mencionados no Capítulo 6; (iv) Finalmente, o Capítulo 6 inclui resultados de medidas de entalpia de dissolução do ácido nicotínico em água e de diluição de soluções aquosas de ácido nicotínico. Combinando estes resultados, com as constantes de dissociação ácida do ácido nicotínico apresentadas no Capítulo 5 e as correspondentes entalpias de dissociação ácida obtidas da literatura foi possível determinar as entalpias de formação, a diluição infinita, das três espécies envolvidas no equilíbrio de protonação/desprotonação